Perinatale Risikofaktoren für den Typ-1-Diabetes

Ein höheres Geburtsgewicht (über 4000 g) erhöht das Risiko, in der Kindheit einen Typ-1-Diabetes zu entwickeln, leicht. Neugeborene mit einem Gewicht über 4 kg haben ein um etwa 17 % größeres Risiko, mit einem geradlinigen Anstieg um etwa 3–4 % je weiteren 500 g [1]. Beim Typ-2-Diabetes erhöhen sowohl ein niedriges als auch ein hohes Geburtsgewicht das Risiko. Beim Typ-1-Diabetes scheint ein niedriges Geburtsgewicht (unter 2500 g) dagegen sogar zu schützen.

Der vorgeschlagene Mechanismus hängt mit der Beschleuniger-Hypothese zusammen. Ein schwereres Neugeborenes hat einen größeren Insulinbedarf, was die Betazellen der Bauchspeicheldrüse überbeansprucht. Sie werden dadurch für das Immunsystem sichtbarer. Obwohl die Wirkung bescheiden ist, gehört sie zu den am besten bestätigten Befunden in der Forschung zu den perinatalen Faktoren des Typ-1-Diabetes.

Die Geburt per Kaiserschnitt wurde mit einem um etwa 20 % größeren Risiko des Kindes verbunden, einen Typ-1-Diabetes zu entwickeln, verglichen mit der natürlichen Geburt [2]. Die wichtigste Annahme lautet, dass Neugeborene aus einem Kaiserschnitt der vaginalen und der Darmmikrobiota der Mutter nicht ausgesetzt sind, was die frühe Besiedlung des Darms verändert, mit geringeren Anteilen an Bacteroides und Bifidobacterium.

Neuere Untersuchungen haben das ursächliche Argument jedoch deutlich geschwächt [3]. So verfolgt die vorausschauende TEDDY-Studie Kinder mit erhöhtem genetischem Risiko von Geburt an. Sie fand keinen Zusammenhang zwischen dem Kaiserschnitt und dem späteren Auftreten der typ-1-diabetesspezifischen Autoimmunität beim Kind. Derzeit gilt dieser Zusammenhang als möglich, doch verschiedene Störgrößen könnten einen Teil des zusätzlichen Risikos erklären.

Ja, das Stillen scheint eine mäßige schützende Wirkung gegen den Typ-1-Diabetes zu bieten. Langes Stillen (über 6 Monate) verringert das Risiko für einen Typ-1-Diabetes um 61 %, und ausschließliches Stillen über mindestens 2–3 Monate verringert das Risiko um 32 %. Verglichen mit langem Stillen geht das Fehlen des Stillens mit einem etwa 2,5-fach größeren Risiko für einen Typ-1-Diabetes einher [4]. Der größte Unterschied scheint zwischen dem Stillen, wie kurz auch immer, und dem gänzlichen Nichtstillen zu bestehen.

Zu den schützenden Mechanismen des Stillens gehören die Übertragung von Antikörpern (vom Typ A, die die Darmschleimhaut schützen), die Förderung nützlicher Bakterien (Bifidobacterium), die Stärkung der Darmbarriere und die spätere Berührung mit zusammengesetzten Lebensmitteln. Dennoch verringert das Meiden der Eiweiße aus der Kuhmilch über aufgespaltene Nahrungen das Risiko für einen Typ-1-Diabetes nicht.

Der Zeitpunkt der Einführung fester Nahrung scheint zu zählen, und die Belege sprechen für ein günstigstes Zeitfenster zwischen 4 und 6 Lebensmonaten. Nach der Metaanalyse von Lampousi aus dem Jahr 2021 geht die Einführung von Gluten mit 3–6 Monaten (verglichen mit unter 3 Monaten) mit einer deutlichen Verringerung des Risikos für einen Typ-1-Diabetes einher [4]. Einige Beobachtungsstudien legten nahe, dass eine sehr späte Einführung von Gluten (nach 9 Monaten) das Risiko erhöhen könnte. Die einzige verfügbare randomisierte Untersuchung (BABYDIET) hat das jedoch nicht bestätigt.

In der BABYDIET-Studie wurde das Gluten bei 150 Kindern mit erhöhtem Risiko von 6 auf 12 Monate hinausgezögert. Dieses Hinausschieben zeigte kein Risiko für einen Typ-1-Diabetes [5]. Auch die verzehrte Menge an glutenhaltigem Getreide kann zählen, nicht nur der Zeitpunkt der Einführung. Die biologische Erklärung dreht sich um die Reifung des Immunsystems im Darm. Im Zeitfenster von 4–6 Monaten lernt das darmzugehörige lymphatische Gewebe, Lebensmittel zu dulden. Sie zu früh einzuführen (unreife Barriere) oder zu spät (verpasstes Lernfenster), kann statt der Toleranz die Aktivierung des Immunsystems begünstigen.

Die Annahme, dass früh in die Ernährung eingeführte Kuhmilch einen Typ-1-Diabetes auslöst, beherrschte die Forschung jahrzehntelang. Frühe Beobachtungsstudien zeigten bedeutende Zusammenhänge. Die Annahme der molekularen Ähnlichkeit schlug vor, dass das Rinderserumalbumin (BSA) Kreuzreaktionen mit einem Autoantigen der Betazellen hervorruft. Eine Metaanalyse aus dem Jahr 2021 zeigte sogar, dass die spätere Einführung von Kuhmilch (nach 2–3 Monaten) mit einem geringeren Risiko für einen Typ-1-Diabetes einhergeht [4].

Eine weitgehend aufgespaltene Kaseinnahrung wurde über eine mittlere Beobachtungszeit von 11,5 Jahren mit einer üblichen Kuhmilchnahrung verglichen. Die Häufigkeit des Typ-1-Diabetes war ähnlich, die Untersuchung fand also keine Wirkung der aufgespaltenen Nahrung [6]. Wären die unversehrten Eiweiße der Kuhmilch ein wichtiger auslösender Faktor gewesen, hätte die aufgespaltene Nahrung die Häufigkeit verringern müssen, was sie nicht tat. Die Kreuzreaktivität zwischen den Antikörpern gegen BSA und dem Autoantigen der Betazellen wurde auf der Ebene der Moleküle nie belegt. Die Berührung mit Kuhmilch bleibt daher allenfalls ein kleiner steuernder Faktor. Sie zu meiden, kann nicht als Strategie zur Vorbeugung eines Typ-1-Diabetes empfohlen werden.

Insgesamt geht die Frühgeburt (vor 37 Wochen) mit einem leicht erhöhten Risiko für einen Typ-1-Diabetes einher. Eine extreme Frühgeburt (23–27 Wochen) geht mit einem geringeren Risiko einher als die Geburt am Termin, während eine späte Frühgeburt (34–36 Wochen) das Risiko erhöht [3]. Da die späten Frühgeburten zahlenmäßig überwiegen, erklärt sich daraus das insgesamt leicht erhöhte Risiko.

Extrem früh geborene Kinder haben bei der Geburt ein sehr unreifes Immunsystem. Sie kommen zudem mit Glukokortikoiden in Berührung, die den Müttern zur Reifung der Lunge gegeben werden. Diese Berührung und die Unterschiede in der Entwicklung der Betazellen können die (scheinbar widersprüchliche) schützende Wirkung erklären.

Ja, ein höheres Alter der Mutter geht mit einem leicht erhöhten Risiko des Kindes für einen Typ-1-Diabetes einher. Die Beziehung scheint geradlinig zu sein, mit einem Anstieg des Risikos um 5–10 % je fünf zusätzlichen Lebensjahren der Mutter, ohne dass sie bei einem bestimmten Alter abflacht. Der Zusammenhang bleibt auch nach Berücksichtigung von Geburtsgewicht, Schwangerschaftsdauer, Geburtenfolge, Diabetes der Mutter und Stillen bestehen [7]. Das Alter des Vaters zeigte keinen klaren Zusammenhang mit dem Risiko für einen Typ-1-Diabetes.

Zu den vorgeschlagenen Mechanismen gehören die Anhäufung der Berührung mit bestimmten Umweltfaktoren im Lauf des Lebens der Mutter und die mit dem Alter verbundenen epigenetischen Veränderungen. Wahrscheinlich trägt auch der mit dem Alter steigende Body-Mass-Index der Mutter bei, neben möglichen Veränderungen der Immunfunktion. Die Wirkung ist jedoch bescheiden. Ihr Alter sollte kein Grund für zusätzliche Sorge um das Risiko Ihres Kindes für einen Typ-1-Diabetes sein.

Bestimmte Infektionen der Mutter in der Schwangerschaft können das Risiko des Kindes für einen Typ-1-Diabetes erhöhen, doch die Wirkung schwankt je nach Art der Infektion erheblich. Insgesamt erhöhen Infektionen der Mutter in der Schwangerschaft das Risiko um 31 %, mit einer ausgeprägteren Wirkung bei Infektionen mit Enteroviren (um 54 % erhöhtes Risiko) [8]. Der stärkste belegte Zusammenhang besteht mit den angeborenen Röteln. Etwa 12–20 % der Kinder mit angeborenem Rötelnsyndrom entwickeln einen Typ-1-Diabetes, und über 40 % zeigen Störungen der Glukosetoleranz [9].

Eine Infektion der Mutter mit dem Zytomegalievirus wurde mit einem etwa vierfach größeren Risiko verbunden, doch die Daten sind begrenzt. Eine Untersuchung legte nahe, dass Atemwegsinfekte im ersten Schwangerschaftsdrittel mit dem späteren Auftreten eines Typ-1-Diabetes beim Kind einhergehen könnten. Dieser Zusammenhang wurde in einer neueren Metaanalyse jedoch nicht bestätigt. Zu COVID-19 gibt es für eine Infektion der Mutter in der Schwangerschaft noch keine ausreichenden Belege.

Ja, ein Schwangerschaftsdiabetes der Mutter geht mit einem nahezu doppelten Risiko des Kindes für einen Typ-1-Diabetes einher. Nach einer neueren Metaanalyse erhöht der Schwangerschaftsdiabetes das Risiko des Kindes für einen Typ-1-Diabetes mit einem Chancenverhältnis (odds ratio, OR) von 1,94 [10]. Ein bereits bestehender Typ-1-Diabetes der Mutter erhöht das Risiko noch stärker (die Schätzungen reichen je nach Untersuchung vom 3- bis zum 11-Fachen).

Die Beschleuniger-Hypothese besagt, dass ein hoher Blutzucker in der Gebärmutter beim Kind eine Insulinresistenz anlegt, den Stoffwechselstress der Betazellen erhöht und ihre spätere autoimmune Zerstörung beschleunigt. Der zweite vorgeschlagene Mechanismus ist die epigenetische Prägung. Der Schwangerschaftsdiabetes soll Veränderungen der DNA-Methylierung im Nabelschnurblut hervorrufen. Betroffene Kinder zeigen dadurch ein beschleunigtes epigenetisches Altern. Der dritte beschuldigte Mechanismus ist die genetische Anfälligkeit der Mutter für einen Typ-1-Diabetes, die an das Kind weitergegeben wird; die Mutter kann sogar später selbst einen autoimmunen Diabetes entwickeln, wie die Abbildung unten zeigt.

Erstgeborene scheinen gegenüber jüngeren Geschwistern ein leicht größeres Risiko für einen Typ-1-Diabetes zu haben. Die Wirkung ist jedoch klein und zeigt sich nicht in allen Untersuchungen. Sie ist in den ersten fünf Lebensjahren des Kindes ausgeprägter und beständiger und nimmt danach mit dem Alter ab [11].

Als mögliche Erklärung nimmt die Hygiene-Hypothese an, dass Erstgeborene früh weniger mit Mikroben in Berührung kommen als Kinder mit älteren Geschwistern, was die Entwicklung der Immuntoleranz beeinflussen könnte. Die derzeit verfügbaren Belege reichen nicht aus, um die Hygiene-Hypothese für die Entstehung des Typ-1-Diabetes zu stützen. Sie haben daher keinen Grund zu zusätzlicher Sorge je nach der Reihenfolge, in der Ihre Kinder geboren werden.

Es gibt Hinweise, doch keine abschließenden Belege, dass im ersten Lebensjahr wiederholt gegebene Antibiotika mit einem leicht erhöhten Risiko für einen Typ-1-Diabetes einhergehen. Das Risiko ist bei Kindern größer, die per Kaiserschnitt geboren wurden. Offenbar gingen nur die im ersten Lebensjahr gegebenen Breitbandantibiotika mit einem größeren Risiko für einen Typ-1-Diabetes einher. Jene mit engem Wirkbereich hatten in dieser Hinsicht keine Wirkung [12].

Offenbar sind nicht die Antibiotika selbst für diesen Zusammenhang verantwortlich, sondern der Grund, aus dem sie gegeben wurden. Die neuesten Untersuchungen, die das zu berücksichtigen versuchen, fanden keine bedeutenden ursächlichen Zusammenhänge. Der vorgeschlagene Mechanismus ist die Störung des Darmmikrobioms [13].

Wahrscheinlich nicht, nach den neueren Daten. Die Neugeborenengelbsucht wurde geschichtlich mit einem leicht erhöhten Risiko für einen Typ-1-Diabetes verbunden, doch dieser Zusammenhang ist heute deutlich verblasst. Große neuere Untersuchungen fanden keinen Zusammenhang mehr zwischen der Lichttherapie und dem Typ-1-Diabetes [14].

Der Zusammenhang scheint nur in alten Geburtsjahrgängen (1973–1982) vorhanden und in den letzten Jahrzehnten nicht mehr nachweisbar zu sein, was wahrscheinlich die Veränderungen in der Vorbeugung der Rhesus-Unverträglichkeit und in der Lichttherapie widerspiegelt [3]. Bilirubin hat in mäßigen Mengen sogar antioxidative Eigenschaften und könnte grundsätzlich die Betazellen schützen.

Die Blutgruppe an sich ist kein Risikofaktor für einen Typ-1-Diabetes. Eine Blutgruppenunverträglichkeit zwischen Mutter und Kind wurde geschichtlich mit einem erhöhten Risiko für einen Typ-1-Diabetes verbunden. Dieser Zusammenhang besteht in heutigen Geburtsjahrgängen nicht mehr; der Grund sind die Fortschritte bei der Vorbeugung der Rhesus-Unverträglichkeit mit Anti-D-Immunglobulin und die bessere Behandlung der hämolytischen Erkrankung [3] [15].

Bemerkenswert ist, dass die Variante HLA-DR3 (ein Risikofaktor für den Typ-1-Diabetes) bei Kindern mit Typ-1-Diabetes überrepräsentiert ist. Sie tritt auch bei Kindern mit einer Blutgruppenunverträglichkeit zur Mutter häufiger auf. Diese gemeinsame genetische Anfälligkeit kann den bevölkerungsbezogenen Zusammenhang erklären, ohne dass eine unmittelbare Ursächlichkeit vorliegt.