عوامل الخطر حول الولادة لداء السكري من النوع الأول

الوزن الأكبر عند الولادة (فوق 4000 غ) يرفع قليلًا خطر الإصابة بداء السكري من النوع الأول في الطفولة. فالمواليد الذين وزنهم فوق 4 كغ لديهم خطر أعلى بنحو 17%، بارتفاع خطي نحو 3–4% لكل 500 غ إضافية [1]. وفي داء السكري من النوع الثاني، يرفع الوزن الصغير والوزن الكبير عند الولادة الخطرَ معًا. أما في السكري من النوع الأول، فالوزن الصغير عند الولادة (دون 2500 غ) يبدو واقيًا فعلًا.

والآلية المقترحة تتصل بفرضية المسرّع. فالمولود الأثقل حاجته إلى الأنسولين أكبر، مما يُجهد خلايا بيتا البنكرياسية. فتصير بذلك أظهر للجهاز المناعي. ورغم أن الأثر متواضع، فهو من أكثر النتائج تكرارًا في بحوث عوامل ما حول الولادة في داء السكري من النوع الأول.

ارتبطت الولادة بالعملية القيصرية بخطر أعلى للطفل بنحو 20% للإصابة بداء السكري من النوع الأول، مقارنةً بالولادة الطبيعية [2]. والفرضية الرئيسة أن مواليد القيصرية لا يتعرضون لميكروبيوتا الأم المهبلية والمعوية، مما يغيّر الاستعمار المعوي المبكر، بمستويات منخفضة من Bacteroides وBifidobacterium.

غير أن دراسات حديثة أضعفت كثيرًا الحجة السببية [3]. فدراسة TEDDY المستقبلية مثلًا تتابع منذ الولادة أطفالًا ذوي خطر وراثي مرتفع. ولم تجد ارتباطًا بين العملية القيصرية وظهور المناعة الذاتية النوعية للسكري من النوع الأول لاحقًا لدى الطفل. وحاليًا، يُعدّ هذا الارتباط ممكنًا، لكن عوامل مربكة متنوعة قد تفسّر جزءًا من الخطر الإضافي.

نعم، يبدو أن الرضاعة الطبيعية تقدّم أثرًا واقيًا متوسطًا من داء السكري من النوع الأول. فالرضاعة المطوَّلة (فوق 6 أشهر) تخفض خطر السكري من النوع الأول بنسبة 61%، والرضاعة الحصرية مدة شهرين إلى ثلاثة على الأقل تخفضه بنسبة 32%. ومقارنةً بالرضاعة المطوَّلة، يرتبط غياب الرضاعة بخطر أعلى بنحو 2,5 ضعف للسكري من النوع الأول [4]. ويبدو أن أكبر فرق هو بين أن تُرضِع، مهما قلّ، وألا تُرضِع إطلاقًا.

والآليات الواقية للرضاعة تشمل نقل الغلوبولينات المناعية (من النوع A، التي تحمي المخاطية المعوية)، وتشجيع البكتيريا النافعة (Bifidobacterium)، وتعزيز الحاجز المعوي، وتأخير التعرض للأطعمة المعقدة. ومع ذلك، فتجنب بروتينات حليب البقر بتركيبات متحللة لا يخفض خطر السكري من النوع الأول.

يبدو أن لحظة إدخال الأطعمة الصلبة تهم، وتوحي الأدلة بنافذة مثلى بين 4 و6 أشهر من العمر. ووفق المراجعة التحليلية لـ Lampousi عام 2021، يرتبط إدخال الغلوتين في 3–6 أشهر (مقارنةً بأقل من 3 أشهر) بانخفاض ملموس في خطر السكري من النوع الأول [4]. وقد أوحت بعض الدراسات الرصدية بأن الإدخال المتأخر جدًا للغلوتين (بعد 9 أشهر) قد يرفع الخطر. غير أن الدراسة العشوائية الوحيدة المتاحة (BABYDIET) لم تؤكد ذلك.

ففي دراسة BABYDIET، أُخِّر الغلوتين من 6 إلى 12 شهرًا لدى 150 طفلًا ذوي خطر مرتفع. ولم يُظهر هذا التأجيل خطرًا للسكري من النوع الأول [5]. وقد تهم كمية الحبوب الحاوية للغلوتين المستهلَكة، لا لحظة الإدخال فحسب. والتفسير البيولوجي يتمحور حول نضج الجهاز المناعي المعوي. ففي نافذة 4–6 أشهر، يتعلم النسيج اللمفاوي المرتبط بالأمعاء تحمّل الأطعمة. وإدخالها مبكرًا أكثر من اللازم (حاجز غير ناضج) أو متأخرًا أكثر من اللازم (تفويت نافذة التعلم) قد يشجّع التنشيط المناعي بدل التحمل.

هيمنت على البحث عقودًا فرضيةُ أن حليب البقر المُدخَل مبكرًا في التغذية يُطلق داء السكري من النوع الأول. فقد أظهرت دراسات رصدية مبكرة ارتباطات ملموسة. وكانت فرضية التشابه الجزيئي تقترح أن ألبومين مصل البقر (BSA) يُحدث تفاعلات متصالبة مع مستضد ذاتي لخلايا بيتا البنكرياسية. بل أظهرت مراجعة تحليلية من 2021 أن الإدخال المتأخر لحليب البقر (بعد 2–3 أشهر) يرتبط بخطر أقل للسكري من النوع الأول [4].

وقد قُورنت تركيبة الكازيين المتحللة تحللًا واسعًا بالتركيبة التقليدية من حليب البقر على مدة متابعة وسيطة قدرها 11,5 سنة. وكان معدل الإصابة بداء السكري من النوع الأول متشابهًا، أي إن الدراسة لم تجد أي أثر للتركيبة المتحللة [6]. فلو كانت البروتينات السليمة في حليب البقر عاملًا مُطلقًا رئيسًا، لوجب أن تخفض التركيبة المتحللة معدل الإصابة، لكنها لم تفعل. والتفاعل المتصالب بين الأضداد المضادة لـ BSA والمستضد الذاتي لخلايا بيتا البنكرياسية لم يُثبَت قط على المستوى الجزيئي. وبالتالي، يبقى التعرض لحليب البقر عاملًا معدِّلًا ثانويًا على أكثر تقدير. ولا يمكن التوصية بتجنبه استراتيجيةً للوقاية من داء السكري من النوع الأول.

في المجمل، ترتبط الولادة المبكرة (دون 37 أسبوعًا) بخطر مرتفع قليلًا لداء السكري من النوع الأول. فالخداجة الشديدة (23–27 أسبوعًا) ترتبط بخطر أقل من خطر الولادة في موعدها، بينما ترفع الخداجة المتأخرة (34–36 أسبوعًا) الخطرَ [3]. غير أن ثمة غلبة عددية للولادات المبكرة المتأخرة، وهذا يفسّر الخطر المرتفع قليلًا في المجمل.

والأطفال المولودون خُدَّجًا شديدي الخداجة لديهم جهاز مناعي غير ناضج جدًا عند الولادة. وهم يتعرضون كذلك للغلوكوكورتيكويدات، المعطاة للأمهات لإنضاج الرئة. وهذا التعرض والفروق في تطور خلايا بيتا البنكرياسية قد تفسّر الأثر الواقي (الذي يبدو متناقضًا).

نعم، يرتبط عمر الأم الأكثر تقدمًا بخطر مرتفع قليلًا لداء السكري من النوع الأول لدى الطفل. وتبدو العلاقة خطية، بارتفاع 5–10% في الخطر لكل خمس سنوات إضافية في عمر الأم، دون سقف عند عمر معين. ويستمر الارتباط حتى بعد التعديل للوزن عند الولادة، والعمر الحملي، وترتيب الولادة، وسكري الأم، والرضاعة [7]. أما عمر الأب فلم يُظهر أي ارتباط واضح بخطر داء السكري من النوع الأول.

والآليات المقترحة تشمل تراكم التعرض لبعض العوامل البيئية على امتداد حياة الأم والتغيرات فوق الجينية المرتبطة بالعمر. ويسهم على الأرجح كذلك ارتفاع مؤشر كتلة جسم الأم مع تقدم العمر، إلى جانب اضطرابات محتملة في وظيفة المناعة. غير أن الأثر متواضع. ولا ينبغي أن يكون عمرك سببًا لقلق إضافي بشأن خطر إصابة طفلك بداء السكري من النوع الأول.

قد ترفع بعض أنواع عدوى الأم في أثناء الحمل خطر داء السكري من النوع الأول لدى الطفل، لكن الأثر يتفاوت تفاوتًا كبيرًا بحسب نوع العدوى. ففي المجمل، ترفع عدوى الأم في الحمل الخطرَ بنسبة 31%، بأثر أوضح في العدوى بالفيروسات المعوية (خطر أعلى بنسبة 54%) [8]. وأقوى ارتباط ثابت هو مع الحصبة الألمانية الخلقية. فنحو 12–20% من الأطفال المصابين بمتلازمة الحصبة الألمانية الخلقية يصابون بداء السكري من النوع الأول، وأكثر من 40% تظهر لديهم اضطرابات في تحمل الغلوكوز [9].

وارتبطت عدوى الأم بالفيروس المضخم للخلايا بخطر أعلى بنحو أربعة أضعاف، لكن البيانات محدودة. وقد أوحت دراسة بأن العدوى التنفسية في الثلث الأول قد ترتبط بظهور داء السكري من النوع الأول لاحقًا لدى الطفل. لكن هذا الارتباط لم يتأكد على مستوى مراجعة تحليلية حديثة. وفي ما يخص كوفيد-19، لا توجد بعد أدلة كافية بشأن عدوى الأم في الحمل.

نعم، يرتبط سكري الحمل لدى الأم بخطر يكاد يتضاعف لداء السكري من النوع الأول لدى الطفل. ووفق مراجعة تحليلية حديثة، يرفع سكري الحمل خطر السكري من النوع الأول لدى الطفل، بنسبة أرجحية (odds ratio, OR) قدرها 1,94 [10]. وداء السكري من النوع الأول السابق لدى الأم يرفع الخطر أكثر (والتقديرات تتراوح بين 3 و11 ضعفًا، بحسب الدراسة).

وفرضية المسرّع تقول إن ارتفاع سكر الدم داخل الرحم يبرمج مقاومة أنسولين لدى الطفل، فيرفع الإجهاد الاستقلابي لخلايا بيتا ويسرّع لاحقًا التدمير المناعي الذاتي. والآلية الثانية المقترحة هي البرمجة فوق الجينية. فسكري الحمل قد يحرّض تغيرات في مثيلة الحمض النووي في دم الحبل السري. والأطفال المتعرضون تظهر لديهم بذلك شيخوخة فوق جينية متسارعة. والآلية الثالثة المتهمة هي القابلية الوراثية للأم للسكري من النوع الأول، التي تنتقل إلى الطفل، وقد تصاب الأم نفسها لاحقًا بسكري مناعي ذاتي، كما يبيّن الشكل أدناه.

يبدو أن للمولودين الأوائل خطرًا أعلى قليلًا لداء السكري من النوع الأول مقارنةً بالإخوة الأصغر. غير أن الأثر صغير ولا يظهر في كل الدراسات. وهو أوضح وأثبت في السنوات الخمس الأولى من عمر الطفل ثم ينخفض مع العمر [11].

وكتفسير محتمل، تفترض فرضية النظافة أن للمولودين الأوائل تعرضًا جرثوميًا مبكرًا أقل من الأطفال الذين لديهم إخوة أكبر، مما قد يؤثر في نشوء التحمل المناعي. والأدلة المتاحة حاليًا لا تكفي لدعم فرضية النظافة في ظهور السكري من النوع الأول. وبالتالي، ليست لديك أسباب لقلق إضافي بحسب الترتيب الذي وُلد به أطفالك.

توجد بيانات موحية، لكنها غير حاسمة، بأن المضادات الحيوية المعطاة تكرارًا في السنة الأولى من العمر ترتبط بخطر مرتفع قليلًا لداء السكري من النوع الأول. والخطر أعلى لدى الأطفال المولودين بعملية قيصرية. ويبدو أن المضادات الحيوية واسعة الطيف المعطاة في السنة الأولى من العمر وحدها هي التي ارتبطت بخطر أعلى للسكري من النوع الأول. أما ضيقة الطيف فلم يكن لها أي أثر في هذا الشأن [12].

ويبدو أن المضادات الحيوية بذاتها ليست الملومة على هذا الارتباط، بل السبب الذي أُعطيت من أجله. فأحدث الدراسات، التي تحاول أخذ ذلك في الحسبان، لم تجد ارتباطات سببية ملموسة. والآلية المقترحة هي اضطراب الميكروبيوم المعوي [13].

على الأرجح لا، بحسب البيانات الحديثة. ارتبط يرقان الوليد تاريخيًا بخطر مرتفع قليلًا لداء السكري من النوع الأول، لكن هذا الارتباط خفت كثيرًا حاليًا. فالدراسات الكبيرة الحديثة لم تعد تجد ارتباطًا حاليًا بين المعالجة الضوئية وداء السكري من النوع الأول [14].

ويبدو الارتباط حاضرًا في أتراب الولادة القديمة فحسب (1973–1982) وغائبًا في العقود الحديثة، مما يعكس على الأرجح تغيرات في الوقاية من عدم توافق العامل الريصي وفي ممارسات المعالجة الضوئية [3]. والبيليروبين بتراكيز معتدلة له في الواقع خصائص مضادة للأكسدة ونظريًا قد يحمي خلايا بيتا.

فصيلة الدم بذاتها ليست عامل خطر للسكري من النوع الأول. وقد ارتبط عدم توافق فصيلة الدم بين الأم والطفل تاريخيًا بخطر مرتفع لداء السكري من النوع الأول. وهذا الارتباط لم يعد موجودًا في أتراب الولادة الحديثة، والسبب هو التقدم في الوقاية من العامل الريصي بالغلوبولين المناعي المضاد لـ D وتحسّن إدارة المرض الانحلالي [3] [15].

ومن المثير للاهتمام أن النمط HLA-DR3 (وهو نمط خطر للسكري من النوع الأول) ممثَّل تمثيلًا زائدًا لدى الأطفال المصابين بداء السكري من النوع الأول. وهو يظهر كذلك أكثر لدى الأطفال ذوي عدم التوافق في فصيلة الدم مع الأم. وهذه القابلية الوراثية المشتركة قد تفسّر الارتباط الوبائي دون أن تعني صلةً سببية مباشرة.