Az 1-es típusú diabetes mellitus perinatális kockázati tényezői

A nagyobb születési súly (4000 g felett) enyhén növeli a gyermekkori 1-es típusú cukorbetegség kialakulásának kockázatát. A 4 kg-nál nehezebb újszülöttek kockázata körülbelül 17%-kal nagyobb, és minden további 500 grammal nagyjából 3-4%-kal, egyenletesen emelkedik [1]. A 2-es típusú cukorbetegségben mind az alacsony, mind a magas születési súly növeli a kockázatot. Az 1-es típusú cukorbetegségben ezzel szemben az alacsony születési súly (2500 g alatt) egyenesen védőnek tűnik.

A feltételezett mechanizmus a gyorsítóhipotézishez kapcsolódik. A nehezebb újszülöttnek nagyobb az inzulinigénye, ami túlterheli a hasnyálmirigy béta-sejtjeit. Ezáltal láthatóbbá válnak az immunrendszer számára. Bár a hatás szerény, ez az egyik legjobban megismételt eredmény az 1-es típusú cukorbetegség perinatális tényezőinek kutatásában.

A császármetszéssel történő szülés körülbelül 20%-kal nagyobb kockázattal járt együtt arra nézve, hogy a gyermeknél 1-es típusú cukorbetegség alakuljon ki, a hüvelyi szüléshez képest [2]. A fő feltevés az, hogy a császármetszéssel született újszülöttek nem találkoznak az anya hüvelyi és bélmikrobiotájával. Ez megváltoztatja a korai bélbenépesülést, csökkent Bacteroides- és Bifidobacterium-szinttel.

Az újabb vizsgálatok azonban jelentősen gyengítették az okozati érvelést [3]. A prospektív TEDDY vizsgálat például születésüktől követi a magas genetikai kockázatú gyermekeket. Nem talált összefüggést a császármetszés és az 1-es típusú cukorbetegségre jellemző autoimmunitás későbbi kialakulása között. Jelenleg ezt az összefüggést lehetségesnek tartják, de a többletkockázat egy részét különféle zavaró tényezők is magyarázhatják.

Igen, a szoptatás mérsékelt védőhatást nyújt az 1-es típusú cukorbetegséggel szemben. A hosszan tartó szoptatás (6 hónapnál tovább) 61%-kal csökkenti az 1-es típusú cukorbetegség kockázatát, a legalább 2-3 hónapos kizárólagos szoptatás pedig 32%-kal. A hosszan tartó szoptatáshoz képest a szoptatás hiánya körülbelül 2,5-szer nagyobb 1-es típusú cukorbetegség-kockázattal jár együtt [4]. Úgy tűnik, a legnagyobb különbség a szoptatás — bármilyen rövid ideig tart is — és a szoptatás teljes hiánya között van.

A szoptatás védőmechanizmusai közé tartozik az immunglobulinok átadása (az A típusúaké, amelyek védik a bélnyálkahártyát), a hasznos baktériumok (Bifidobacterium) támogatása, a bélgát megerősítése és az összetett ételekkel való találkozás késleltetése. A tehéntejfehérjék kerülése hidrolizált tápszerekkel azonban nem csökkenti az 1-es típusú cukorbetegség kockázatát.

A szilárd ételek bevezetésének időpontja számítani látszik, és az adatok szerint a 4. és a 6. hónap közötti időszak az ideális. A Lampousi 2021 metaanalízis szerint a glutén 3-6 hónapos korban történő bevezetése (a 3 hónapos kor előttihez képest) az 1-es típusú cukorbetegség kockázatának jelentős csökkenésével jár együtt [4]. Néhány megfigyeléses vizsgálat felvetette, hogy a glutén nagyon késői bevezetése (9 hónapos kor után) növelheti a kockázatot. Az egyetlen rendelkezésre álló randomizált vizsgálat (BABYDIET) ezt nem erősítette meg.

A BABYDIET vizsgálatban 150 fokozott kockázatú gyermeknél 6 hónapról 12 hónapra halasztották a glutén bevezetését. Ez a halasztás nem mutatott kockázatot az 1-es típusú cukorbetegségre [5]. Nemcsak a bevezetés időpontja, hanem az elfogyasztott gluténtartalmú gabonák mennyisége is számíthat. A biológiai magyarázat középpontjában a bél immunrendszerének érése áll. A 4-6 hónapos időszakban a bélhez társult nyirokszövet megtanulja tolerálni az ételeket. A túl korai (éretlen gát) vagy a túl késői bevezetés (elszalasztott tanulási időszak) inkább az immunaktiválódásnak kedvezhet, mint a toleranciának.

Az a feltevés, hogy a tehéntej korai bevezetése az étrendbe 1-es típusú cukorbetegséget válthat ki, évtizedeken át uralta a kutatást. A korai megfigyeléses vizsgálatok jelentős összefüggéseket mutattak. A molekuláris mimikri hipotézise szerint a szarvasmarha-szérumalbumin (BSA) keresztreakciót vált ki egy béta-sejt-autoantigénnel. Egy 2021-es metaanalízis valóban azt mutatta, hogy a tehéntej későbbi bevezetése (2-3 hónapos kor után) kisebb 1-es típusú cukorbetegség-kockázattal jár együtt [4].

Az extenzíven hidrolizált kazeint tartalmazó tápszert hagyományos tehéntejalapú tápszerrel hasonlították össze, 11,5 éves medián követés mellett. Az 1-es típusú cukorbetegség előfordulása hasonló volt, vagyis a vizsgálat nem talált hatást a hidrolizált tápszernél [6]. Ha az ép tehéntejfehérjék jelentős kiváltó tényezők volnának, a hidrolizált tápszernek csökkentenie kellett volna az előfordulást, de nem tette. A BSA elleni antitestek és a hasnyálmirigy béta-sejt-autoantigénje közötti keresztreaktivitást molekuláris szinten soha nem igazolták. A tehéntejjel való találkozás ezért legfeljebb kisebb módosító tényező marad, és kerülése nem javasolható az 1-es típusú cukorbetegség megelőzésének stratégiájaként.

Összességében a koraszülés (a 37. hét előtt) enyhén megnövekedett 1-es típusú cukorbetegség-kockázattal jár együtt. Az extrém koraszülöttség (23-27. hét) kisebb kockázattal jár, mint az érett újszülöttkori születés, míg a késői koraszülöttség (34-36. hét) növeli a kockázatot [3]. A késői koraszülések azonban számbelileg túlsúlyban vannak, ami magyarázza az enyhén megnövekedett összesített kockázatot.

Az extrém koraszülött gyermekek immunrendszere születéskor nagyon éretlen. Emellett glükokortikoidoknak vannak kitéve, amelyeket az anyáknak adnak a tüdő érése érdekében. Ez az expozíció és a hasnyálmirigy béta-sejtjeinek fejlődésbeli eltérései magyarázhatják a (látszólag paradox) védőhatást.

Igen, az anya előrehaladott életkora enyhén megnövekedett 1-es típusú cukorbetegség-kockázattal jár együtt a gyermeknél. Az összefüggés egyenletesnek tűnik: az anya életkorának minden további öt évével 5-10%-kal nő a kockázat, és egyetlen életkornál sem áll be plató. Az összefüggés a születési súlyra, a terhességi korra, a születési sorrendre, az anya cukorbetegségére és a szoptatásra való korrigálás után is megmarad [7]. Az apa életkora nem mutatott egyértelmű összefüggést az 1-es típusú cukorbetegség kockázatával.

A feltételezett mechanizmusok közé tartozik a környezeti expozíció felhalmozódása az anya élete során, az életkorral összefüggő epigenetikai változások, az anya testtömegindexének emelkedése az évek előrehaladtával, valamint az immunműködés lehetséges eltérései. Az életkorod önmagában ne okozzon további aggodalmat amiatt, hogy 1-es típusú cukorbeteg gyermeked születhet, mert a hatás szerény.

Az anya egyes terhesség alatti fertőzései növelhetik a gyermek 1-es típusú cukorbetegség-kockázatát, de a hatás a fertőzés fajtájától függően jelentősen eltér. Összességében az anya terhesség alatti fertőzései 31%-kal növelik a kockázatot, az enterovírus-fertőzéseknél kifejezettebb hatással (54%-kal nagyobb kockázat) [8]. A legerősebben igazolt összefüggés a veleszületett rubeolához kötődik. A veleszületett rubeola szindrómás gyermekek körülbelül 12-20%-ánál alakul ki 1-es típusú cukorbetegség, és több mint 40%-uknál csökkent a glükóztolerancia [9].

Az anya citomegalovírus-fertőzése körülbelül négyszeres kockázattal járt együtt, de az adatok korlátozottak. Egy vizsgálat felvetette, hogy az első trimeszterbeli légúti fertőzések összefügghetnek az 1-es típusú cukorbetegség későbbi kialakulásával a gyermeknél. Ezt az összefüggést azonban egy újabb metaanalízis nem erősítette meg. A COVID-19-cel kapcsolatban még nincs elegendő adat az anya terhesség alatti fertőzéséről.

Igen, az anya terhességi cukorbetegsége csaknem kétszeres 1-es típusú cukorbetegség-kockázattal jár együtt a gyermeknél. Egy újabb metaanalízis szerint a terhességi cukorbetegség növeli a gyermek 1-es típusú cukorbetegség-kockázatát, 1,94-es esélyhányadossal (OR) [10]. Az anya már meglévő 1-es típusú cukorbetegsége még jobban növeli a kockázatot (a becslések vizsgálattól függően 3 és 11 szeres között mozognak).

A gyorsítóhipotézis szerint a méhen belüli hiperglikémia inzulinrezisztenciát programoz be a gyermekbe, ami növeli a béta-sejtek anyagcsere-terhelését, és utóbb felgyorsítja az autoimmun pusztulást. A második feltételezett mechanizmus az epigenetikai programozás, amelynek során a terhességi cukorbetegség DNS-metilációs változásokat idéz elő a köldökzsinórvérben, és az érintett gyermekeknél így gyorsult epigenetikai öregedés figyelhető meg. A harmadik szóba jövő mechanizmus az anya 1-es típusú cukorbetegségre való genetikai fogékonysága, amely átöröklődik a gyermekre, sőt az anyánál is kialakulhat később autoimmun cukorbetegség, ahogy az alábbi ábra mutatja.

Az elsőszülött gyermekek 1-es típusú cukorbetegség-kockázata valamivel nagyobbnak tűnik a fiatalabb testvérekéhez képest. A hatás azonban kicsi, és nem minden vizsgálatban jelenik meg. A gyermek első öt évében kifejezettebb és következetesebb, majd az életkorral csökken [11].

Lehetséges magyarázatként a higiéniahipotézis abból indul ki, hogy az elsőszülött gyermekek korai mikrobiális expozíciója kisebb, mint azoké, akiknek idősebb testvérük van, és ez befolyásolhatja az immuntolerancia kialakulását. A jelenleg rendelkezésre álló adatok nem elegendők a higiéniahipotézis alátámasztására az 1-es típusú cukorbetegség kialakulásában. Nincs tehát okod további aggodalomra amiatt, hogy gyermekeid milyen sorrendben születtek.

Vannak felvetést támogató, de nem végleges adatok arra, hogy az élet első évében ismételten adott antibiotikumok enyhén megnövekedett 1-es típusú cukorbetegség-kockázattal járnak együtt. A kockázat nagyobb a császármetszéssel született gyermekeknél. Úgy tűnik, csak az élet első évében adott széles spektrumú antibiotikumok jártak együtt nagyobb 1-es típusú cukorbetegség-kockázattal. A szűk spektrumú antibiotikumoknak e tekintetben nem volt hatásuk [12].

Úgy tűnik, ezért az összefüggésért nem maguk az antibiotikumok felelősek, hanem inkább az az ok, amiért felírták őket. A legújabb vizsgálatok, amelyek ezt igyekeznek figyelembe venni, nem találtak jelentős okozati összefüggést. A feltételezett mechanizmus a bélflórát [13].

Valószínűleg nem, a friss adatok szerint. Az újszülöttkori sárgaságot korábban enyhén megnövekedett 1-es típusú cukorbetegség-kockázattal hozták összefüggésbe, de ez az összefüggés mára jelentősen elhalványult. A nagy, újabb vizsgálatok már nem találtak összefüggést a fototerápia és az 1-es típusú cukorbetegség között [14].

Az összefüggés csak a régebbi születési kohorszokban (1973-1982) mutatkozik, az utóbbi évtizedekben nem, ami valószínűleg az Rh-összeférhetetlenség megelőzésében és a fototerápiás gyakorlatban bekövetkezett változásokat tükrözi [3]. A bilirubinnak mérsékelt koncentrációban egyenesen antioxidáns tulajdonságai vannak, és elméletileg védhetné a béta-sejteket.

Maga a vércsoport nem kockázati tényező az 1-es típusú cukorbetegségre. Az anya és a gyermek közötti vércsoport-összeférhetetlenséget korábban megnövekedett 1-es típusú cukorbetegség-kockázattal hozták összefüggésbe. A modern születési kohorszokban ez az összefüggés már nem áll fenn, aminek oka az anti-D immunglobulinnal végzett Rh-profilaxis fejlődése és a hemolitikus betegség ellátásának javulása [3] [15].

Érdekes, hogy a HLA-DR3 változat (az 1-es típusú cukorbetegség kockázati tényezője) felülreprezentált az 1-es típusú cukorbeteg gyermekek között. Gyakrabban fordul elő azoknál a gyermekeknél is, akik vércsoportja nem fér össze az anyjukéval. Ez a közös genetikai fogékonyság magyarázhatja a járványtani összefüggést anélkül, hogy közvetlen okozati kapcsolatot jelentene.