Okołoporodowe czynniki ryzyka cukrzycy typu 1

Większa masa urodzeniowa (powyżej 4000 g) nieznacznie zwiększa ryzyko rozwoju cukrzycy typu 1 w dzieciństwie. Noworodki o masie ponad 4 kg mają ryzyko większe o około 17%, z liniowym wzrostem o mniej więcej 3-4% na każde kolejne 500 g [1]. W cukrzycy typu 2 ryzyko zwiększa zarówno mała, jak i duża masa urodzeniowa. W cukrzycy typu 1 natomiast mała masa urodzeniowa (poniżej 2500 g) wydaje się wręcz ochronna.

Proponowany mechanizm wiąże się z hipotezą akceleratora. Cięższy noworodek ma większe zapotrzebowanie na insulinę, co przeciąża komórki beta trzustki. Stają się one przez to bardziej widoczne dla układu odpornościowego. Choć efekt jest skromny, jest to jeden z najlepiej powtarzalnych wyników badań nad okołoporodowymi czynnikami cukrzycy typu 1.

Poród przez cięcie cesarskie wiązano z ryzykiem rozwoju cukrzycy typu 1 u dziecka większym o około 20% niż przy porodzie drogami natury [2]. Główna hipoteza mówi, że noworodki urodzone przez cięcie cesarskie nie stykają się z mikrobiotą pochwową i jelitową matki. Zmienia to wczesne zasiedlenie jelita, z mniejszą liczbą Bacteroides i Bifidobacterium.

Nowsze badania znacznie osłabiły jednak argument przyczynowy [3]. Na przykład prospektywne badanie TEDDY obserwuje od urodzenia dzieci z dużym ryzykiem genetycznym. Nie znalazło ono związku między cięciem cesarskim a późniejszym rozwojem u dziecka autoimmunizacji swoistej dla cukrzycy typu 1. Obecnie związek ten uznaje się za możliwy, ale część dodatkowego ryzyka mogą tłumaczyć różne czynniki zakłócające.

Tak, karmienie piersią wydaje się dawać umiarkowany efekt ochronny wobec cukrzycy typu 1. Długie karmienie piersią (ponad 6 miesięcy) zmniejsza ryzyko cukrzycy typu 1 o 61%, a wyłączne karmienie piersią przez co najmniej 2-3 miesiące o 32%. W porównaniu z długim karmieniem piersią brak karmienia piersią wiąże się z ryzykiem cukrzycy typu 1 mniej więcej 2,5 razy większym [4]. Największa różnica wydaje się jednak zachodzić między karmieniem piersią, choćby krótkim, a niekarmieniem w ogóle.

Mechanizmy ochronne karmienia piersią obejmują przekazanie immunoglobulin (klasy A, chroniących błonę śluzową jelita), sprzyjanie pożytecznym bakteriom (Bifidobacterium), wzmocnienie bariery jelitowej i opóźnienie kontaktu ze złożonymi pokarmami. Unikanie białek mleka krowiego przez mieszanki hydrolizowane nie zmniejsza jednak ryzyka cukrzycy typu 1.

Moment wprowadzenia pokarmów stałych wydaje się mieć znaczenie, a dowody wskazują na optymalne okno między 4. a 6. miesiącem życia. Zgodnie z metaanalizą Lampousi z 2021 roku wprowadzenie glutenu w 3.-6. miesiącu (w porównaniu z okresem przed 3. miesiącem) wiąże się z istotnym zmniejszeniem ryzyka cukrzycy typu 1 [4]. Część badań obserwacyjnych sugerowała, że bardzo późne wprowadzenie glutenu (po 9. miesiącu) mogłoby zwiększać ryzyko. Jedyne dostępne badanie z randomizacją (BABYDIET) tego nie potwierdziło.

W badaniu BABYDIET wprowadzenie glutenu opóźniono z 6. do 12. miesiąca u 150 dzieci ze zwiększonym ryzykiem. Opóźnienie to nie wykazało żadnego ryzyka dla cukrzycy typu 1 [5]. Znaczenie może mieć ilość spożywanych zbóż zawierających gluten, a nie tylko moment wprowadzenia. Wyjaśnienie biologiczne skupia się na dojrzewaniu jelitowego układu odpornościowego. W oknie 4-6 miesięcy tkanka limfatyczna związana z jelitem uczy się tolerować pokarmy. Wprowadzenie ich zbyt wcześnie (niedojrzała bariera) albo zbyt późno (przegapione okno uczenia) może sprzyjać pobudzeniu odporności zamiast tolerancji.

Hipoteza, że wczesne wprowadzenie mleka krowiego do diety mogłoby wyzwalać cukrzycę typu 1, dominowała w badaniach przez dziesięciolecia. Wczesne badania obserwacyjne pokazywały istotne związki. Hipoteza mimikry molekularnej zakładała, że bydlęca albumina surowicy (BSA) wywołuje reakcje krzyżowe z autoantygenem komórki beta. Metaanaliza z 2021 roku pokazała w istocie, że późniejsze wprowadzenie mleka krowiego (po 2.-3. miesiącu) wiąże się z mniejszym ryzykiem cukrzycy typu 1 [4].

Mieszankę o wysokim stopniu hydrolizy kazeiny porównano z konwencjonalną mieszanką na mleku krowim, przy medianie obserwacji 11,5 roku. Zapadalność na cukrzycę typu 1 była podobna, czyli badanie nie wykazało żadnego efektu mieszanki hydrolizowanej [6]. Gdyby nienaruszone białka mleka krowiego były głównym wyzwalaczem, mieszanka hydrolizowana powinna była zmniejszyć zapadalność, a tego nie zrobiła. Reaktywności krzyżowej między przeciwciałami anty-BSA a autoantygenem komórki beta trzustki nigdy nie udowodniono na poziomie molekularnym. Kontakt z mlekiem krowim pozostaje więc co najwyżej drugorzędnym czynnikiem modyfikującym, a jego unikania nie można zalecać jako sposobu zapobiegania cukrzycy typu 1.

Ogólnie poród przedwczesny (przed 37. tygodniem) wiąże się z nieznacznie zwiększonym ryzykiem cukrzycy typu 1. Skrajne wcześniactwo (23-27 tygodni) wiąże się z ryzykiem mniejszym niż poród o czasie, a wcześniactwo późne (34-36 tygodni) ryzyko zwiększa [3]. Liczebnie przeważają jednak porody późno przedwczesne, co tłumaczy nieznacznie zwiększone ryzyko ogółem.

Dzieci urodzone skrajnie przedwcześnie mają przy urodzeniu bardzo niedojrzały układ odpornościowy. Są też narażone na glikokortykosteroidy podawane matkom w celu dojrzewania płuc. Ta ekspozycja i różnice w rozwoju komórek beta trzustki mogą tłumaczyć efekt ochronny (pozornie paradoksalny).

Tak, zaawansowany wiek matki wiąże się z nieznacznie zwiększonym ryzykiem cukrzycy typu 1 u dziecka. Zależność wydaje się liniowa, ze wzrostem ryzyka o 5-10% na każde kolejne pięć lat wieku matki, bez plateau przy jakimkolwiek wieku. Związek utrzymuje się nawet po uwzględnieniu masy urodzeniowej, wieku ciążowego, kolejności urodzenia, cukrzycy matki i karmienia piersią [7]. Wiek ojca nie wykazał wyraźnego związku z ryzykiem cukrzycy typu 1.

Do proponowanych mechanizmów należą kumulacja narażeń środowiskowych w ciągu życia matki, związane z wiekiem zmiany epigenetyczne, rosnący z wiekiem wskaźnik masy ciała matki oraz możliwe zaburzenia czynności układu odpornościowego. Sam wiek nie powinien budzić u Ciebie dodatkowych obaw o urodzenie dziecka z cukrzycą typu 1, bo efekt jest skromny.

Niektóre zakażenia matki w ciąży mogą zwiększać ryzyko cukrzycy typu 1 u dziecka, ale efekt bardzo różni się zależnie od rodzaju zakażenia. Ogółem zakażenia matki w ciąży zwiększają ryzyko o 31%, z wyraźniejszym efektem dla zakażeń enterowirusami (ryzyko większe o 54%) [8]. Najsilniej ustalonym związkiem jest różyczka wrodzona. Około 12-20% dzieci z zespołem różyczki wrodzonej rozwija cukrzycę typu 1, a ponad 40% ma nieprawidłową tolerancję glukozy [9].

Zakażenie matki cytomegalowirusem wiązano z ryzykiem mniej więcej czterokrotnie większym, ale dane są ograniczone. Jedno badanie sugerowało, że zakażenia układu oddechowego w pierwszym trymestrze mogą wiązać się z późniejszym rozwojem cukrzycy typu 1 u dziecka. Związku tego nie potwierdziła jednak niedawna metaanaliza. W przypadku COVID-19 nie ma jeszcze wystarczających dowodów dotyczących zakażenia matki w ciąży.

Tak, cukrzyca ciążowa matki wiąże się z niemal dwukrotnym ryzykiem cukrzycy typu 1 u dziecka. Zgodnie z niedawną metaanalizą cukrzyca ciążowa zwiększa ryzyko cukrzycy typu 1 u dziecka, z ilorazem szans (OR) 1,94 [10]. Wcześniej istniejąca cukrzyca typu 1 u matki zwiększa ryzyko jeszcze bardziej (szacunki mieszczą się między 3 a 11 razy, zależnie od badania).

Hipoteza akceleratora mówi, że hiperglikemia wewnątrzmaciczna programuje u dziecka insulinooporność, zwiększając obciążenie metaboliczne komórek beta, a następnie przyspieszając ich autoimmunologiczne niszczenie. Drugim proponowanym mechanizmem jest programowanie epigenetyczne: cukrzyca ciążowa miałaby wywoływać zmiany metylacji DNA we krwi pępowinowej, a narażone dzieci wykazują wtedy przyspieszone starzenie epigenetyczne. Trzecim mechanizmem jest podatność genetyczna matki na cukrzycę typu 1, przekazywana dziecku, przy czym matka sama może później rozwinąć cukrzycę autoimmunologiczną, jak pokazuje rysunek poniżej.

Dzieci pierworodne wydają się mieć nieco większe ryzyko cukrzycy typu 1 niż młodsze rodzeństwo. Efekt jest jednak niewielki i nie pojawia się we wszystkich badaniach. Jest wyraźniejszy i bardziej spójny w pierwszych pięciu latach życia dziecka, a potem maleje z wiekiem [11].

Jako możliwe wyjaśnienie hipoteza higieniczna zakłada, że dzieci pierworodne mają mniejszy wczesny kontakt z drobnoustrojami niż dzieci ze starszym rodzeństwem, co mogłoby wpływać na rozwój tolerancji immunologicznej. Dostępne obecnie dowody nie wystarczą, by poprzeć hipotezę higieniczną w rozwoju cukrzycy typu 1. Nie masz więc powodu do dodatkowych obaw z powodu kolejności, w jakiej urodziły się Twoje dzieci.

Istnieją sugestywne, ale nierozstrzygające dowody, że antybiotyki podawane wielokrotnie w pierwszym roku życia wiążą się z nieznacznie zwiększonym ryzykiem cukrzycy typu 1. Ryzyko jest większe u dzieci urodzonych przez cięcie cesarskie. Wydaje się, że z większym ryzykiem cukrzycy typu 1 wiązano wyłącznie antybiotyki o szerokim spektrum podawane w pierwszym roku życia. Antybiotyki o wąskim spektrum nie miały pod tym względem żadnego wpływu [12].

Wygląda na to, że winne temu związkowi nie są same antybiotyki, lecz raczej powód, dla którego je przepisano. Najnowsze badania, które próbują to uwzględnić, nie znalazły istotnych związków przyczynowych. Proponowanym mechanizmem jest zaburzenie mikrobiomu jelitowego [13].

Prawdopodobnie nie, według nowszych danych. Żółtaczkę noworodków historycznie wiązano z nieznacznie zwiększonym ryzykiem cukrzycy typu 1, ale związek ten obecnie mocno osłabł. Duże, nowsze badania nie znajdują już związku między fototerapią a cukrzycą typu 1 [14].

Związek wydaje się obecny tylko w starszych kohortach urodzeniowych (1973-1982), a nieobecny w ostatnich dziesięcioleciach, co prawdopodobnie odzwierciedla zmiany w profilaktyce konfliktu Rh i w praktyce fototerapii [3]. Bilirubina w umiarkowanych stężeniach ma w istocie właściwości przeciwutleniające i teoretycznie mogłaby chronić komórki beta.

Sama grupa krwi nie jest czynnikiem ryzyka cukrzycy typu 1. Niezgodność grup krwi między matką a dzieckiem historycznie wiązano ze zwiększonym ryzykiem cukrzycy typu 1. W nowoczesnych kohortach urodzeniowych związek ten już nie występuje, a powodem są postępy w profilaktyce konfliktu Rh immunoglobuliną anty-D oraz poprawa postępowania w chorobie hemolitycznej [3] [15].

Ciekawe jest to, że wariant HLA-DR3 (czynnik ryzyka cukrzycy typu 1) jest nadreprezentowany u dzieci z cukrzycą typu 1. Pojawia się też częściej u dzieci z niezgodnością grup krwi z matką. Ta wspólna podatność genetyczna może tłumaczyć związek epidemiologiczny bez zakładania bezpośredniego związku przyczynowego.