Zakażenia wirusowe i bakteryjne w cukrzycy typu 1

Wirus może uruchomić niszczenie komórek beta trzustki pięcioma głównymi mechanizmami. Pierwszy to mimikra molekularna, która pojawia się, gdy białka wirusa przypominają budową pewne obszary (autoantygeny) komórek beta. Komórki układu odpornościowego (limfocyty T) uruchamiają się początkowo przeciw wirusowi, a następnie atakują także komórki beta. Na przykład swoiste białko (2C) wirusa Coxsackie B4 bardzo przypomina obszary GAD65 komórki beta. Drugi mechanizm, bezpośrednie niszczenie komórek, polega na zakażeniu komórek beta, namnażaniu się wirusa w ich wnętrzu i ich niszczeniu. Trzeci mechanizm, uszkodzenie „przy okazji” (bystander), polega na wytworzeniu wokół komórek beta szkodliwego środowiska prozapalnego, które uruchamia w tej okolicy autoreaktywne limfocyty T, bez reaktywności krzyżowej z wirusem. „Burza cytokinowa” (przesadna reakcja zapalna układu odpornościowego) związana z zakażeniem SARS-CoV-2 również mogłaby należeć do tego mechanizmu [1].

Czwarty mechanizm, zakażenie przetrwałe, polega na tym, że wirusy zakładają przewlekłe zakażenia w komórkach beta i w komórkach przewodów trzustkowych, przy małej liczbie wirusów w każdej komórce. Przewlekła obecność wirusów w tych komórkach wywołuje stres (na poziomie siateczki śródplazmatycznej) i uwalnianie fragmentów komórkowych, drażniących dla układu odpornościowego. Wirus Coxsackie B może przetrwać w komórkach beta, komórkach przewodów trzustkowych, jelicie i grasicy, a te służą jako rezerwuary ponownego zakażenia w dowolnej chwili w przyszłości. Piąty mechanizm, nieselektywne (superantygenowe) pobudzenie, polega na wiązaniu fragmentów wirusa przez limfocyty T. Limfocyty te uruchamiają się następnie przeciw szerokiemu spektrum potencjalnych wrogów, wśród których (przez pomyłkę) są komórki beta, jak pokazuje rysunek poniżej [2].

Wiek, w którym dziecko styka się z zakażeniem wirusowym, ma kluczowe znaczenie dla ryzyka rozwoju cukrzycy typu 1. Pierwsze lata życia to krytyczne okno dojrzewania odporności. Przedłużone zakażenia enterowirusem B (nie krótkie, pojedyncze) w pierwszych latach życia wiążą się z rozwojem autoimmunizacji wysp, czyli ataku immunologicznego na komórki beta trzustki. Zakażenia układu oddechowego w pierwszych sześciu miesiącach życia istotnie zwiększają ryzyko późniejszego rozwoju autoprzeciwciał (z wyjątkiem wirusa oddechowego zwanego adenowirusem C). Podkreśla to skrajną podatność niemowląt [3]. Chodzi tu jednak o wzrost ryzyka, a nie o pewność. Zakażenia układu oddechowego są u niemowląt bardzo częste, a zdecydowana większość dzieci, które je przechodzą, nigdy nie zachoruje na cukrzycę typu 1.

Pierwsze zakażenia wirusowe w wieku 6-12 miesięcy wiązano z mniejszym ryzykiem cukrzycy typu 1. Sugeruje to, że wczesny kontakt z wirusami może działać także ochronnie, trenując odporność, zgodnie z hipotezą higieniczną. We wczesnym dzieciństwie układ odpornościowy wciąż dojrzewa. Kontakt z zakażeniami wirusowymi w tym wieku może pomóc wyjaśnić, dlaczego zapadalność na cukrzycę typu 1 rośnie obecnie najszybciej u dzieci poniżej piątego roku życia [4].

Spośród wszystkich badanych wirusów najsilniej z cukrzycą typu 1 wiążą się enterowirusy (zwłaszcza wirus Coxsackie B). Wirus różyczki (w zakażeniu wrodzonym) wiązano z rozwojem cukrzycy u 12-20% pacjentów z zespołem różyczki wrodzonej. Programy szczepień mocno zmniejszają to ryzyko, ale nie usuwają go całkowicie, zwłaszcza tam, gdzie wyszczepialność jest niska. SARS-CoV-2 to trzeci wirus z istotnymi dowodami — ryzyko wykrycia cukrzycy typu 1 po zakażeniu COVID-19 u dzieci było większe o 42% [2].

Inne wiązane wirusy, ale z bardziej ograniczonymi dowodami, to między innymi rotawirus. Istnieje mimikra molekularna (podobieństwo) między białkiem rotawirusa a pewnymi małymi fragmentami (autoantygenami IA-2 i GAD65) komórek beta trzustki. Wirus świnki wiązano z cukrzycą typu 1 historycznie. Szczepienie MMR mocno zmniejsza to ryzyko. Wirus Epsteina-Barr nie wykazuje wyraźnych dowodów związku z cukrzycą typu 1, a przy cytomegalowirusie dowody są niejednoznaczne, z badaniami za i przeciw. Parechowirusy, parwowirus B19 i wirusy grypy są obecnie oceniane, a wstępne wyniki sugerują związek, być może jednak słaby.

Enterowirusy, zwłaszcza wirus Coxsackie B, uznaje się za główne czynniki środowiskowe zaangażowane w początek cukrzycy typu 1. Badanie DiViD (Diabetes Virus Detection) jako pierwsze pobrało tkankę trzustkową od żywych pacjentów ze świeżo rozpoznaną cukrzycą typu 1. Wykryło żywe enterowirusy w trzustce wszystkich sześciu badanych pacjentów, wobec zaledwie 2 osób z 11 w grupie porównawczej. Badanie TEDDY to największe prospektywne badanie kohorty urodzeniowej. Analizowało wirusy z kału (wirom kałowy) i wykazało związek między przedłużonymi zakażeniami enterowirusem B (nie krótkimi ani pojedynczymi) a rozwojem autoimmunizacji wysp [3].

Sześciomiesięczne leczenie przeciwwirusowe u dzieci ze świeżo rozpoznaną cukrzycą typu 1 zmniejsza tempo spadku peptydu C do mniej niż połowy. Peptyd ten jest wskaźnikiem insuliny wytwarzanej przez organizm. Spadek wyniósł 11% w grupie leczonej wobec 24% w grupie placebo [5]. Inne prospektywne badania kohort urodzeniowych, które umocniły dowody, to DIPP (Finlandia), DAISY (Kolorado, USA), MIDIA (Norwegia) i BABYDIET (Niemcy). Dzieci, u których później rozwija się autoimmunizacja wysp, mają niedostateczną przeciwwirusową odpowiedź immunologiczną na zakażenie enterowirusem. Genetyczna podatność na cukrzycę typu 1 wydaje się więc obejmować także immunologiczną wrażliwość na enterowirusy (układ odpornościowy nie atakuje ich skutecznie) [4].

Są przesłanki, z trzech kierunków. Dowody łączące rotawirusa z cukrzycą typu 1 opierają się na trzech filarach: mimikrze molekularnej, modelach zwierzęcych i danych epidemiologicznych po szczepieniach. Jeden mały fragment białkowy rotawirusa wykazuje 56% identyczności i 100% podobieństwa z ważnym obszarem autoantygenu wyspowego IA-2. Inny fragment wykazuje 75% identyczności z częścią GAD65. Oba obszary ryzyka z rotawirusa wiążą się z cząsteczką HLA-DR4 (dziedziczonym wariantem układu odpornościowego), która daje podatność na cukrzycę typu 1.

Jedno z badań obserwowało prospektywnie dzieci z dużym ryzykiem genetycznym cukrzycy typu 1. Pojawienie się albo wzrost przeciwciał anty-IA-2 zbiegły się z zakażeniem rotawirusem w 86% przypadków, przeciwciał przeciwinsulinowych w 62%, a przeciwciał anty-GAD w 50% [6]. Dane epidemiologiczne o ochronnym wpływie szczepienia przeciw rotawirusom na zapadalność na cukrzycę typu 1 są obiecujące. Niedawne badanie potwierdziło spadek zapadalności w 7 z 8 analizowanych krajów. Świeża metaanaliza obejmująca 4,4 miliona dzieci wyliczyła ryzyko mniejsze o 13% u dzieci szczepionych niż u nieszczepionych [7].

W czasie pandemii COVID-19 wzrosła liczba przypadków hiperglikemii, cukrzycowej kwasicy ketonowej i świeżo rozpoznanej cukrzycy, co sugeruje, że wirus SARS-CoV-2 może być czynnikiem wyzwalającym cukrzycę typu 1. Badania laboratoryjne wykazały, że SARS-CoV-2 może bezpośrednio zakażać zarówno komórki beta trzustki (trzustkę wewnątrzwydzielniczą), jak i komórki odpowiedzialne za wydzielanie enzymów trawiennych (trzustkę zewnątrzwydzielniczą). Zakażenie wirusem zmniejsza zdolność wydzielania insuliny i wywołuje śmierć części komórek beta z ich własnej decyzji, aby ochronić pozostałe (apoptozę). Zapadalność na cukrzycę typu 1 była o 14% większa w pierwszym roku pandemii i o 27% większa w drugim. Ogółem cukrzycowa kwasica ketonowa na początku choroby wzrosła o 26%. U dzieci i nastolatków ryzyko wyzwolenia hiperglikemicznej postaci cukrzycy typu 1 po zakażeniu SARS-CoV-2 było większe o 42%, a u dzieci poniżej 12. roku życia sięgało +67% [8].

Pośrednie czynniki pandemii (ograniczony dostęp do świadczeń medycznych, opóźnienia diagnostyczne, izolacja społeczna) mogły mieć większe znaczenie niż samo zakażenie wirusem. Wydaje się, że nie ma istotnego związku między zakażeniem SARS-CoV-2 a przedobjawową autoimmunizacją cukrzycy typu 1 (stadia 1 i 2) [1].

Rejestr CoviDIAB to międzynarodowy rejestr pacjentów ze świeżo rozpoznaną cukrzycą związaną z zakażeniem COVID-19. Założyła go grupa 17 międzynarodowych ekspertów diabetologicznych, a ogłoszono go w „New England Journal of Medicine” w czerwcu 2020 roku. Rejestr powstał, aby zbadać obserwowaną dwukierunkową zależność między COVID-19 a cukrzycą. Z jednej strony cukrzyca zwiększa ciężkość COVID-19. Według danych dostępnych w chwili założenia rejestru 20-30% zgonów z powodu COVID-19 dotyczyło osób, które miały również cukrzycę. Z drugiej strony u pacjentów z COVID-19 zgłoszono wiele przypadków świeżo rozpoznanej cukrzycy [9].

Rejestr CoviDIAB, przeznaczony dla badaczy, gromadzi szczegółowe dane kliniczne o pacjentach z potwierdzoną hiperglikemią, udokumentowanym zakażeniem COVID-19, bez cukrzycy w wywiadzie i z wcześniej prawidłowymi wartościami hemoglobiny glikowanej (HbA1c). Głównymi celami są ustalenie skali i fenotypu świeżo rozpoznanej cukrzycy związanej z COVID-19, zbadanie cech epidemiologicznych i patogenezy oraz uzyskanie wskazówek co do właściwego postępowania z tymi pacjentami. Podstawowe pytanie, na które rejestr ma odpowiedzieć, brzmi: czy cukrzyca po COVID-19 to klasyczna cukrzyca typu 1, cukrzyca typu 2, czy może nowa postać cukrzycy.

Z punktu widzenia zapobiegania cukrzycy typu 1 istotne są trzy strategie szczepień: szczepienie przeciw rotawirusom, szczepienie przeciw różyczce oraz opracowanie szczepionki przeciw enterowirusom. Szczepienie przeciw rotawirusom ma najlepsze badania dotyczące spadku zapadalności na cukrzycę typu 1 po jego wprowadzeniu [7]. Szczepienie przeciw różyczce (składowa szczepionki MMR) ograniczyło zespół różyczki wrodzonej do rzadkich przypadków w krajach rozwiniętych, a wraz z nim cukrzycę związaną z różyczką wrodzoną.

Najbardziej nowatorskim podejściem jest opracowanie wieloważnej, inaktywowanej szczepionki skierowanej przeciw wirusowi Coxsackie B 1-5. Uzasadnienie naukowe opiera się na dowodach, że zakażenia tymi wirusami są czynnikami środowiskowymi zaangażowanymi w początek cukrzycy typu 1. Szczepionkę zaprojektowano swoiście po to, by zapobiegać zakażeniom ostrym, a przez to być może zapobiegać autoimmunologicznemu niszczeniu komórek beta [10].

Choć dowody są mniej bezpośrednie niż dla wirusów, zaburzenia mikrobiomu jelitowego i niektóre zakażenia bakteryjne mogą przyczyniać się do początku cukrzycy typu 1. U rocznych niemowląt istnieją jelitowe biomarkery mikrobiologiczne wiążące się z przyszłym rozwojem cukrzycy typu 1 [11]. Możliwe, że zaburzenie flory jelitowej ułatwia przechodzenie pewnych toksyn z jelita grubego do krwi. Wpływ na mechanizmy związane z początkiem cukrzycy typu 1 pozostaje nieznany.

Badanym swoistym czynnikiem bakteryjnym jest Mycobacterium avium subspecies paratuberculosis (MAP), istotnie związany z cukrzycą typu 1. Wydaje się, że istnieje bardzo silny związek między obecnością przeciwciał anty-MAP a cukrzycą typu 1, ale nie ma związku z cukrzycą typu 2 [12]. Sardynia ma prawdopodobnie najwyższą zapadalność na cukrzycę typu 1 na świecie (około 74 nowych przypadków na 100 000 rocznie, wyprzedzając Finlandię). Wyspa ma także szczególnie dużą częstość zakażenia MAP.

Zależność między powtarzającymi się zakażeniami we wczesnym dzieciństwie a ryzykiem cukrzycy typu 1 jest złożona. Hipoteza higieniczna zakłada, że ograniczony kontakt z zakażeniami we wczesnym dzieciństwie (urbanizacja, nadmierna higiena, antybiotyki) pozbawia układ odpornościowy potrzebnego treningu. Gorzej odróżnia on wtedy agresję z zewnątrz od własnych tkanek. Zwiększa to ryzyko chorób autoimmunologicznych. Hipotezę wspiera większa zapadalność na cukrzycę typu 1 w krajach o wyższych standardach higieny (np. Finlandia, Szwecja). Zgodnie z tą samą hipotezą zapadalność jest mniejsza tam, gdzie dzieci wcześniej stykają się z drobnoustrojami środowiskowymi, na przykład w Rosji i w Rumunii. Hipoteza akceleratora skupia się na insulinooporności i stresie metabolicznym jako czynnikach przyspieszających utratę komórek beta zapoczątkowaną dowolnym innym mechanizmem, znanym albo nieznanym.

Powtarzające się zakażenia mogą się do tego przyczyniać przez wytwarzanie różnych substancji powstających także w walce z układem odpornościowym, które zwiększają insulinooporność [13]. Hipoteza żyznego pola zakłada, że zapalenie wywołane zakażeniem wirusowym użyźnia środowisko trzustki. Tworzy to przez ograniczony czas warunki sprzyjające powstawaniu autoreaktywnych limfocytów T. Wpływ zakażeń zależy od ich rodzaju, liczby, momentu i czasu trwania, a także od tła genetycznego dziecka. Przedłużone zakażenia enterowirusem B są szkodliwe, a wczesny kontakt z adenowirusami może działać ochronnie [4].