Ιογενείς και βακτηριακές λοιμώξεις στον διαβήτη τύπου 1

Ένας ιός μπορεί να πυροδοτήσει την καταστροφή των βήτα κυττάρων του παγκρέατος με πέντε κύριους μηχανισμούς. Ο πρώτος είναι η μοριακή μίμηση, που συμβαίνει όταν ιικές πρωτεΐνες μοιάζουν δομικά με ορισμένες περιοχές (αυτοαντιγόνα) των βήτα κυττάρων. Τα κύτταρα του ανοσοποιητικού (τα Τ λεμφοκύτταρα) ενεργοποιούνται αρχικά κατά του ιού και στη συνέχεια επιτίθενται και στα βήτα κύτταρα. Για παράδειγμα, μια συγκεκριμένη πρωτεΐνη (2C) του Coxsackievirus B4 μοιάζει πολύ με τις περιοχές GAD65 του βήτα κυττάρου. Ο δεύτερος μηχανισμός, η άμεση καταστροφή των κυττάρων, περιλαμβάνει τη μόλυνση των βήτα κυττάρων, τον πολλαπλασιασμό του ιού μέσα τους και την καταστροφή τους. Ο τρίτος μηχανισμός, η παράπλευρη βλάβη, περιλαμβάνει τη δημιουργία ενός βλαπτικού, φλεγμονώδους περιβάλλοντος γύρω από τα βήτα κύτταρα, που ενεργοποιεί τα αυτοαντιδραστικά Τ λεμφοκύτταρα της περιοχής, χωρίς διασταυρούμενη αντίδραση με τον ιό. Η «καταιγίδα κυτταροκινών» (μια υπερβολική φλεγμονώδης αντίδραση του ανοσοποιητικού) που συνδέεται με τη λοίμωξη SARS-CoV-2 θα μπορούσε επίσης να ενταχθεί σε αυτόν τον μηχανισμό [1].

Ο τέταρτος μηχανισμός, η επίμονη λοίμωξη, περιλαμβάνει ιούς που εγκαθιστούν χρόνιες λοιμώξεις στα βήτα κύτταρα και στα κύτταρα των παγκρεατικών πόρων, με μικρό αριθμό ιών σε κάθε κύτταρο. Η χρόνια παρουσία των ιών στα κύτταρα αυτά προκαλεί στρες (στο επίπεδο του ενδοπλασματικού δικτύου) και απελευθέρωση κυτταρικών τμημάτων, που ερεθίζουν το ανοσοποιητικό. Ο Coxsackievirus B μπορεί να παραμείνει στα βήτα κύτταρα, στα κύτταρα των παγκρεατικών πόρων, στο έντερο και στον θύμο αδένα, που λειτουργούν ως δεξαμενές επαναμόλυνσης οποτεδήποτε στο μέλλον. Ο πέμπτος μηχανισμός, η μη διακριτική (υπεραντιγονική) ενεργοποίηση, περιλαμβάνει τη δέσμευση τμημάτων του ιού από τα Τ λεμφοκύτταρα. Τα λεμφοκύτταρα αυτά ενεργοποιούνται έπειτα εναντίον ενός ευρέος φάσματος πιθανών εχθρών, ανάμεσα στους οποίους (κατά λάθος) βρίσκονται και τα βήτα κύτταρα, όπως δείχνει η παρακάτω εικόνα [2].

Η ηλικία στην οποία ένα παιδί συναντά μια ιογενή λοίμωξη είναι καθοριστική για τον κίνδυνο εμφάνισης διαβήτη τύπου 1. Τα πρώτα χρόνια της ζωής αποτελούν κρίσιμο παράθυρο ανοσολογικής ωρίμανσης. Οι παρατεταμένες λοιμώξεις από Enterovirus B (όχι οι σύντομες, μεμονωμένες) τα πρώτα χρόνια της ζωής συνδέονται με την ανάπτυξη αυτοανοσίας των νησιδίων, δηλαδή της ανοσολογικής επίθεσης στα βήτα κύτταρα του παγκρέατος. Οι αναπνευστικές λοιμώξεις τους πρώτους έξι μήνες της ζωής αυξάνουν σημαντικά τον κίνδυνο να εμφανιστούν αργότερα αυτοαντισώματα (με εξαίρεση έναν αναπνευστικό ιό, τον αδενοϊό C). Αυτό αναδεικνύει την ακραία ευαλωτότητα των βρεφών [3]. Πρόκειται ωστόσο για αύξηση του κινδύνου, όχι για βεβαιότητα. Οι αναπνευστικές λοιμώξεις είναι πολύ συχνές στα βρέφη, και η μεγάλη πλειονότητα των παιδιών που τις περνούν δεν εμφανίζει ποτέ διαβήτη τύπου 1.

Οι πρώτες ιογενείς λοιμώξεις στην ηλικία των 6-12 μηνών συνδέθηκαν με μικρότερο κίνδυνο διαβήτη τύπου 1. Αυτό δείχνει ότι η πρώιμη έκθεση σε ιούς μπορεί να έχει και προστατευτική επίδραση, εκπαιδεύοντας το ανοσοποιητικό, σε συμφωνία με την υπόθεση της υγιεινής. Στην πρώιμη παιδική ηλικία το ανοσοποιητικό ωριμάζει ακόμη. Η έκθεση σε ιογενείς λοιμώξεις σε αυτή την ηλικία μπορεί να βοηθά να εξηγηθεί γιατί η επίπτωση του διαβήτη τύπου 1 αυξάνεται σήμερα ταχύτερα στα παιδιά κάτω των πέντε ετών [4].

Από όλους τους ιούς που έχουν μελετηθεί, οι εντεροϊοί (ιδίως ο Coxsackievirus B) συνδέονται ισχυρότερα με τον διαβήτη τύπου 1. Ο ιός της ερυθράς (σε συγγενή λοίμωξη) συνδέθηκε με εμφάνιση διαβήτη στο 12-20% των ασθενών με σύνδρομο συγγενούς ερυθράς. Τα προγράμματα εμβολιασμού μειώνουν πολύ τον κίνδυνο αυτόν, αλλά δεν τον εξαλείφουν εντελώς, ιδίως όπου η εμβολιαστική κάλυψη είναι χαμηλή. Ο SARS-CoV-2 είναι ο τρίτος ιός με σημαντικά δεδομένα, με 42% μεγαλύτερο κίνδυνο ανακάλυψης διαβήτη τύπου 1 μετά από λοίμωξη COVID-19 στα παιδιά [2].

Άλλοι ιοί που συνδέονται, αλλά με πιο περιορισμένα δεδομένα, περιλαμβάνουν τον ροταϊό. Υπάρχει μοριακή μίμηση (ομοιότητα) ανάμεσα σε μια πρωτεΐνη του ροταϊού και σε ορισμένα μικρά τμήματα (τα αυτοαντιγόνα IA-2 και GAD65) των βήτα κυττάρων του παγκρέατος. Ο ιός της παρωτίτιδας συνδέθηκε ιστορικά με τον διαβήτη τύπου 1. Ο εμβολιασμός MMR μειώνει πολύ τον κίνδυνο αυτόν. Ο ιός Epstein-Barr δεν δείχνει σαφή δεδομένα σύνδεσης με τον διαβήτη τύπου 1, ενώ ο κυτταρομεγαλοϊός έχει ανάμικτα δεδομένα, με μελέτες υπέρ και κατά. Οι παρεχοϊοί, ο παρβοϊός B19 και οι ιοί της γρίπης αξιολογούνται σήμερα, με αρχικά αποτελέσματα που υποδηλώνουν συσχέτιση, πιθανώς όμως ασθενή.

Οι εντεροϊοί, ιδίως ο Coxsackievirus B, θεωρούνται οι κύριοι περιβαλλοντικοί παράγοντες που εμπλέκονται στην έναρξη του διαβήτη τύπου 1. Η μελέτη DiViD (Diabetes Virus Detection) ήταν η πρώτη που συνέλεξε παγκρεατικό ιστό από ζωντανούς ασθενείς με πρόσφατα διαγνωσμένο διαβήτη τύπου 1. Ανίχνευσε ζωντανούς εντεροϊούς στο πάγκρεας και των έξι ασθενών που μελετήθηκαν, έναντι μόλις 2 στα 11 άτομα της ομάδας σύγκρισης. Η μελέτη TEDDY είναι η μεγαλύτερη προοπτική μελέτη κοόρτης γεννήσεων. Ανέλυσε ιούς από τα κόπρανα (το κοπρανικό ίωμα) και βρήκε συσχέτιση ανάμεσα σε παρατεταμένες λοιμώξεις από Enterovirus B (όχι σύντομες ή μεμονωμένες) και στην ανάπτυξη αυτοανοσίας των νησιδίων [3].

Η αντιιική θεραπεία επί έξι μήνες σε παιδιά με πρόσφατα διαγνωσμένο διαβήτη τύπου 1 μειώνει τον ρυθμό πτώσης του C-πεπτιδίου σε λιγότερο από το μισό. Το πεπτίδιο αυτό είναι δείκτης της ινσουλίνης που παράγει το σώμα. Η πτώση ήταν 11% στην ομάδα θεραπείας, έναντι 24% στην ομάδα εικονικού φαρμάκου [5]. Άλλες προοπτικές μελέτες κοόρτης γεννήσεων που εδραίωσαν τα δεδομένα είναι οι DIPP (Φινλανδία), DAISY (Κολοράντο, ΗΠΑ), MIDIA (Νορβηγία) και BABYDIET (Γερμανία). Τα παιδιά που αναπτύσσουν αργότερα αυτοανοσία των νησιδίων έχουν ελλιπή αντιιική ανοσολογική απάντηση στη λοίμωξη από εντεροϊό. Η γενετική ευαισθησία στον διαβήτη τύπου 1 φαίνεται λοιπόν να περιλαμβάνει και μια ανοσολογική ευαλωτότητα στους εντεροϊούς (το ανοσοποιητικό δεν τους επιτίθεται αποτελεσματικά) [4].

Υπάρχουν ενδείξεις, από τρεις κατευθύνσεις. Τα δεδομένα που συνδέουν τον ροταϊό με τον διαβήτη τύπου 1 στηρίζονται σε τρεις πυλώνες: τη μοριακή μίμηση, τα ζωικά μοντέλα και τα επιδημιολογικά δεδομένα μετά τον εμβολιασμό. Ένα μικρό πρωτεϊνικό τμήμα του ροταϊού εμφανίζει 56% ταυτότητα και 100% ομοιότητα με μια σημαντική περιοχή του αυτοαντιγόνου IA-2 των νησιδίων. Ένα άλλο τμήμα εμφανίζει 75% ταυτότητα με ένα κομμάτι της GAD65. Και οι δύο περιοχές κινδύνου του ροταϊού δεσμεύονται στο μόριο HLA-DR4 (κληρονομούμενη παραλλαγή του ανοσοποιητικού), που προσδίδει ευαισθησία στον διαβήτη τύπου 1.

Μια μελέτη παρακολούθησε προοπτικά παιδιά με υψηλό γενετικό κίνδυνο για διαβήτη τύπου 1. Η εμφάνιση ή η άνοδος των αντισωμάτων κατά IA-2 συνέπεσε με λοίμωξη από ροταϊό στο 86% των περιπτώσεων, εκείνη των αντισωμάτων κατά ινσουλίνης στο 62%, και εκείνη των αντισωμάτων κατά GAD στο 50% [6]. Τα επιδημιολογικά δεδομένα για την προστατευτική επίδραση του εμβολιασμού κατά του ροταϊού στην επίπτωση του διαβήτη τύπου 1 είναι ελπιδοφόρα. Μια πρόσφατη μελέτη επιβεβαίωσε μείωση της επίπτωσης σε 7 από τις 8 χώρες που αναλύθηκαν. Πρόσφατη μετα-ανάλυση 4,4 εκατομμυρίων παιδιών υπολόγισε 13% μικρότερο κίνδυνο στα εμβολιασμένα παιδιά σε σχέση με τα ανεμβολίαστα [7].

Κατά την πανδημία COVID-19 αυξήθηκαν τα περιστατικά υπεργλυκαιμίας, διαβητικής κετοξέωσης και πρόσφατα διαγνωσμένου διαβήτη, γεγονός που υποδηλώνει ότι ο ιός SARS-CoV-2 μπορεί να αποτελεί έναυσμα για τον διαβήτη τύπου 1. Εργαστηριακές μελέτες έδειξαν ότι ο SARS-CoV-2 μπορεί να μολύνει άμεσα τόσο τα βήτα κύτταρα του παγκρέατος (ενδοκρινές πάγκρεας) όσο και τα κύτταρα που ευθύνονται για την έκκριση πεπτικών ενζύμων (εξωκρινές πάγκρεας). Η ιογενής λοίμωξη μειώνει την ικανότητα έκκρισης ινσουλίνης και επάγει τον θάνατο κάποιων βήτα κυττάρων με δική τους «απόφαση», για να προστατευθούν τα υπόλοιπα (απόπτωση). Η επίπτωση του διαβήτη τύπου 1 ήταν 14% υψηλότερη τον πρώτο χρόνο της πανδημίας και 27% υψηλότερη τον δεύτερο. Συνολικά, η διαβητική κετοξέωση στην έναρξη αυξήθηκε κατά 26%. Σε παιδιά και εφήβους, ο κίνδυνος πυροδότησης της υπεργλυκαιμικής μορφής του διαβήτη τύπου 1 μετά από λοίμωξη SARS-CoV-2 ήταν 42% μεγαλύτερος, φτάνοντας το +67% σε παιδιά κάτω των 12 ετών [8].

Οι έμμεσοι παράγοντες της πανδημίας (μειωμένη πρόσβαση στις υπηρεσίες υγείας, καθυστερήσεις στη διάγνωση, κοινωνική απομόνωση) μπορεί να ήταν σημαντικότεροι από την άμεση ιογενή λοίμωξη. Φαίνεται ότι δεν υπάρχει σημαντική συσχέτιση ανάμεσα στη λοίμωξη SARS-CoV-2 και στην προσυμπτωματική αυτοανοσία του διαβήτη τύπου 1 (στάδια 1 και 2) [1].

Το μητρώο CoviDIAB είναι διεθνές μητρώο ασθενών για τον νεοεμφανιζόμενο διαβήτη που συνδέεται με λοίμωξη COVID-19. Ιδρύθηκε από ομάδα 17 διεθνών ειδικών του διαβήτη και ανακοινώθηκε στο New England Journal of Medicine τον Ιούνιο του 2020. Το μητρώο δημιουργήθηκε για να διερευνήσει την αμφίδρομη σχέση που παρατηρήθηκε ανάμεσα στην COVID-19 και στον διαβήτη. Από τη μια, ο διαβήτης αυξάνει τη βαρύτητα της COVID-19. Σύμφωνα με τα δεδομένα που ήταν διαθέσιμα κατά την ίδρυση του μητρώου, το 20-30% των θανάτων από COVID-19 αφορούσε άτομα που είχαν και διαβήτη. Από την άλλη, έχουν αναφερθεί πολλά περιστατικά πρόσφατα διαγνωσμένου διαβήτη σε ασθενείς με COVID-19 [9].

Το μητρώο CoviDIAB, που απευθύνεται σε ερευνητές, συλλέγει αναλυτικά κλινικά δεδομένα για ασθενείς με επιβεβαιωμένη υπεργλυκαιμία, τεκμηριωμένη λοίμωξη COVID-19, χωρίς ιστορικό διαβήτη και με προηγουμένως φυσιολογικές τιμές γλυκιωμένης αιμοσφαιρίνης (HbA1c). Οι κύριοι στόχοι είναι ο προσδιορισμός της έκτασης και του φαινοτύπου του νεοεμφανιζόμενου διαβήτη που συνδέεται με την COVID-19, η διερεύνηση των επιδημιολογικών χαρακτηριστικών και της παθογένειας, καθώς και η απόκτηση ενδείξεων για τη σωστή αντιμετώπιση των ασθενών αυτών. Θεμελιώδες ερώτημα που επιδιώκει να απαντήσει το μητρώο είναι αν ο μετά-COVID διαβήτης αποτελεί κλασικό διαβήτη τύπου 1, διαβήτη τύπου 2 ή ενδεχομένως μια νέα μορφή διαβήτη.

Τρεις εμβολιαστικές στρατηγικές είναι σημαντικές από τη σκοπιά της πρόληψης του διαβήτη τύπου 1: ο εμβολιασμός κατά του ροταϊού, ο εμβολιασμός κατά της ερυθράς και η ανάπτυξη εμβολίου κατά των εντεροϊών. Ο εμβολιασμός κατά του ροταϊού έχει τις καλύτερες μελέτες όσον αφορά τη μείωση της επίπτωσης του διαβήτη τύπου 1 μετά την εισαγωγή του [7]. Ο εμβολιασμός κατά της ερυθράς (το σκέλος του εμβολίου MMR) έχει περιορίσει το σύνδρομο συγγενούς ερυθράς σε σπάνια περιστατικά στις αναπτυγμένες χώρες και, μαζί με αυτό, τον διαβήτη που συνδέεται με τη συγγενή ερυθρά.

Η πιο καινοτόμος προσέγγιση είναι η ανάπτυξη ενός πολυδύναμου, αδρανοποιημένου εμβολίου που στοχεύει τους Coxsackievirus B 1-5. Το επιστημονικό σκεπτικό στηρίζεται στα δεδομένα ότι οι λοιμώξεις από τους ιούς αυτούς αποτελούν περιβαλλοντικούς παράγοντες που εμπλέκονται στην έναρξη του διαβήτη τύπου 1. Το εμβόλιο σχεδιάζεται ειδικά για να προλαμβάνει τις οξείες λοιμώξεις και έτσι, ενδεχομένως, να αποτρέπει την αυτοάνοση καταστροφή των βήτα κυττάρων [10].

Αν και τα δεδομένα είναι λιγότερο άμεσα απ' ό,τι για τους ιούς, οι μεταβολές του εντερικού μικροβιώματος και ορισμένες βακτηριακές λοιμώξεις μπορούν να συμβάλουν στην έναρξη του διαβήτη τύπου 1. Υπάρχουν εντερικοί μικροβιακοί δείκτες σε βρέφη ενός έτους που συνδέονται με τη μελλοντική εμφάνιση διαβήτη τύπου 1 [11]. Είναι πιθανό η μεταβολή της εντερικής χλωρίδας να οδηγεί σε ευκολότερη διέλευση ορισμένων τοξινών από το παχύ έντερο στο αίμα. Οι επιδράσεις στους μηχανισμούς που εμπλέκονται στην έναρξη του διαβήτη τύπου 1 παραμένουν άγνωστες.

Ένας συγκεκριμένος βακτηριακός παράγοντας που έχει μελετηθεί είναι το Mycobacterium avium subspecies paratuberculosis (MAP), που συνδέεται σημαντικά με τον διαβήτη τύπου 1. Φαίνεται ότι υπάρχει πολύ ισχυρή συσχέτιση ανάμεσα στην παρουσία αντισωμάτων κατά του MAP και στον διαβήτη τύπου 1, αλλά καμία συσχέτιση με τον διαβήτη τύπου 2 [12]. Η Σαρδηνία έχει πιθανότατα την υψηλότερη επίπτωση διαβήτη τύπου 1 στον κόσμο (περίπου 74 νέα περιστατικά ανά 100.000 τον χρόνο, ξεπερνώντας τη Φινλανδία). Το νησί έχει επίσης ιδιαίτερα υψηλή επίπτωση λοίμωξης από MAP.

Η σχέση ανάμεσα στις επαναλαμβανόμενες λοιμώξεις της πρώιμης παιδικής ηλικίας και στον κίνδυνο διαβήτη τύπου 1 είναι σύνθετη. Η υπόθεση της υγιεινής υποστηρίζει ότι η μειωμένη έκθεση σε λοιμώξεις στην πρώιμη παιδική ηλικία (αστικοποίηση, υπερβολική υγιεινή, αντιβιοτικά) στερεί από το ανοσοποιητικό την εκπαίδευση που χρειάζεται. Έπειτα ξεχωρίζει λιγότερο καλά τις εξωτερικές επιθέσεις από τους ίδιους τους ιστούς του σώματος. Αυτό αυξάνει τον κίνδυνο αυτοάνοσων νοσημάτων. Την υπόθεση στηρίζει η υψηλότερη επίπτωση του διαβήτη τύπου 1 σε χώρες με υψηλότερα πρότυπα υγιεινής (π.χ. Φινλανδία, Σουηδία). Σύμφωνα με την ίδια υπόθεση, η επίπτωση είναι χαμηλότερη εκεί όπου τα παιδιά έρχονται νωρίτερα σε επαφή με μικρόβια του περιβάλλοντος, για παράδειγμα στη Ρωσία και στη Ρουμανία. Η υπόθεση των επιταχυντών επικεντρώνεται στην αντίσταση στην ινσουλίνη και στο μεταβολικό στρες ως παράγοντες που επιταχύνουν την απώλεια βήτα κυττάρων, η οποία ξεκίνησε με οποιονδήποτε άλλο μηχανισμό, γνωστό ή άγνωστο.

Οι επαναλαμβανόμενες λοιμώξεις μπορούν να συμβάλουν μέσω της παραγωγής διαφόρων ουσιών που προκύπτουν και από τη μάχη με το ανοσοποιητικό και αυξάνουν την αντίσταση στην ινσουλίνη [13]. Η υπόθεση του γόνιμου εδάφους προτείνει ότι η φλεγμονή που προκαλεί η ιογενής λοίμωξη «λιπαίνει» το παγκρεατικό περιβάλλον. Αυτό δημιουργεί, για περιορισμένο χρονικό διάστημα, ευνοϊκές συνθήκες για τη δημιουργία αυτοαντιδραστικών Τ λεμφοκυττάρων. Η επίδραση των λοιμώξεων εξαρτάται από το είδος, την ποσότητα, τη χρονική στιγμή και τη διάρκειά τους, καθώς και από το γενετικό υπόβαθρο του παιδιού. Οι παρατεταμένες λοιμώξεις από Enterovirus B είναι βλαπτικές, ενώ η πρώιμη έκθεση σε αδενοϊούς μπορεί να είναι προστατευτική [4].