العدوى الفيروسية والبكتيرية في السكري من النوع الأول

يمكن لفيروس أن يُطلق تدمير خلايا بيتا البنكرياسية بخمس آليات رئيسة. الأولى هي التشابه الجزيئي، ويظهر حين تشبه بروتينات الفيروس في بنيتها بعض المناطق (المستضدات الذاتية) في خلايا بيتا. فتنشط خلايا الجهاز المناعي (اللمفاويات التائية) أولًا ضد الفيروس ثم تهاجم خلايا بيتا أيضًا. فمثلًا، بروتين خاص (2C) في فيروس كوكساكي B4 يشبه كثيرًا جدًا مناطق GAD65 في خلية بيتا. والآلية الثانية، وهي التدمير المباشر للخلايا، تفترض إصابة خلايا بيتا، وتكاثر الفيروس داخلها، وتدميرها. والآلية الثالثة، آلية الضحية الجانبية، تفترض خلق بيئة مؤذية مُحرِّضة للالتهاب حول خلايا بيتا. وهذه البيئة تنشّط اللمفاويات التائية الذاتية التفاعل في المنطقة، دون وجود تفاعل متصالب مع الفيروس. و«عاصفة السيتوكينات» (رد فعل التهابي مبالغ فيه من الجهاز المناعي) المصاحبة لعدوى SARS-CoV-2 قد تندرج هي أيضًا في هذه الآلية [1].

والآلية الرابعة، العدوى المستمرة، تفترض أن تُحدث الفيروسات عدوى مزمنة في خلايا بيتا وفي خلايا القنوات البنكرياسية. ويوجد في كل خلية عدد قليل من الفيروسات. ووجود الفيروسات المزمن في هذه الخلايا يسبب إجهادًا (على مستوى الشبكة الإندوبلازمية) وتحرير شُدف صغيرة من الخلايا، تكون مهيّجة للجهاز المناعي. وفيروس كوكساكي B قد يستمر في خلايا بيتا، وخلايا القنوات البنكرياسية، والأمعاء، والغدة الصعترية، فتكون هذه مستودعات لعدوى كبرى جديدة في أي وقت مستقبلًا. والآلية الخامسة، التنشيط غير التمييزي (المستضد الفائق)، تتضمن ارتباط اللمفاويات التائية بشُدف من الفيروس. فتنشط ضد طيف واسع من الأعداء المحتملين، ومن بينهم (خطأً) خلايا بيتا، كما يبيّن الشكل أدناه [2].

العمر الذي يواجه فيه الطفل عدوى فيروسية حاسم في خطر الإصابة بالسكري من النوع الأول. فالسنوات الأولى من العمر نافذة حرجة لنضج المناعة. والعدوى المطوّلة بالفيروس المعوي B (لا القصيرة المعزولة) في السنوات الأولى من العمر ترتبط بنشوء المناعة الذاتية للجزر، أي الهجوم المناعي على خلايا بيتا في البنكرياس. والعدوى التنفسية في الأشهر الستة الأولى من العمر ترفع ارتفاعًا ملموسًا خطر ظهور الأجسام المضادة الذاتية لاحقًا (باستثناء فيروس تنفسي يسمى الفيروس الغدي C)، مما يبرز هشاشة الرضّع [3]. غير أن الأمر يتعلق بارتفاع في الخطر، لا بيقين. فالعدوى التنفسية شائعة جدًا لدى الرضّع، والغالبية العظمى من الأطفال الذين يصابون بها لا يصابون بالسكري من النوع الأول قط.

والوضع مختلف بعد مرور الأشهر الستة الأولى من العمر. فإن ظهرت أولى العدوى الفيروسية في عمر 6–12 شهرًا، بدت مرتبطةً بخطر أقل للسكري من النوع الأول. ويوحي ذلك بأن التعرض الفيروسي المبكر قد يكون له أثر واقٍ كذلك، أثر التدريب المناعي، بما يتفق مع فرضية النظافة. ففي الطفولة المبكرة يجري نضج الجهاز المناعي. والتعرض للعدوى الفيروسية في هذه الفترة قد يسهم في تفسير ملاحظة معينة: أن معدل الإصابة بالسكري من النوع الأول يرتفع حاليًا أسرع ما يرتفع لدى الأطفال دون الخامسة [4].

من بين كل الفيروسات المدروسة، ترتبط الفيروسات المعوية (وخاصةً فيروس كوكساكي B) أقوى ارتباط بالسكري من النوع الأول. وقد ارتبط فيروس الحصبة الألمانية (في العدوى الخلقية) بنشوء السكري لدى 12–20% من مرضى متلازمة الحصبة الألمانية الخلقية. وبرامج التطعيم الحالية تقلل هذا الخطر كثيرًا، لكنها لا تلغيه تمامًا، وخاصةً حيث تكون التغطية اللقاحية منخفضة. وSARS-CoV-2 هو الفيروس الثالث الذي عليه أدلة ملموسة. فلدى الأطفال، ترتبط عدوى كوفيد-19 بخطر أعلى بنسبة 42% لاكتشاف سكري من النوع الأول [2].

ومن الفيروسات المرتبطة لكن بأدلة أكثر محدودية، يُدرس فيروس الروتا أكثر من غيره في الفترة الأخيرة. وثمة هنا محاكاة جزيئية (تشابه) بين بروتين من فيروس الروتا وبعض الشُّدف الصغيرة من خلايا بيتا البنكرياسية (المستضدان الذاتيان IA-2 وGAD65). وقد ارتبط فيروس النكاف تاريخيًا بالسكري من النوع الأول. والتطعيم بلقاح MMR يقلل هذا الخطر كثيرًا. أما فيروس إبشتاين-بار فلا توجد عليه أدلة واضحة على ارتباطه بالسكري من النوع الأول، والفيروس المضخم للخلايا عليه أدلة مختلطة، بدراسات مؤيدة وأخرى معارضة. وتُقيَّم حاليًا الفيروسات الباريكية، والفيروس الصغير B19، وفيروسات الإنفلونزا، ونتائجها الأولية توحي بارتباط، لكنه ضعيف على الأرجح.

تُعدّ الفيروسات المعوية، وخاصةً فيروس كوكساكي B، أهم العوامل البيئية الداخلة في ظهور السكري من النوع الأول. وكانت دراسة DiViD ‏(Diabetes Virus Detection) أول من جمع نسيجًا بنكرياسيًا من مرضى أحياء حديثي التشخيص بالسكري من النوع الأول. وكشفت الدراسة فيروسات معوية حية في بنكرياس المرضى الستة المدروسين جميعًا، مقابل 2 فقط من 11 شخصًا في مجموعة المقارنة. أما دراسة TEDDY فهي أكبر دراسة أتراب مستقبلية متابَعة منذ الولادة. وقد حللت الفيروسات في البراز (الفيروم البرازي). فوجدت بذلك ارتباطًا بين العدوى المطوّلة بالفيروس المعوي B (لا القصيرة أو المعزولة) ونشوء المناعة الذاتية للجزر [3].

والعلاج المضاد للفيروسات مدة ستة أشهر لدى الأطفال حديثي الاكتشاف بالسكري من النوع الأول يخفض معدل تراجع الببتيد C إلى أقل من النصف. وهذا الببتيد شاهد على الأنسولين الذي ينتجه الجسم. فكان التراجع 11% في المجموعة المعالَجة، مقابل 24% في مجموعة الدواء الوهمي [5]. ومن دراسات الأتراب المستقبلية الأخرى المتابَعة منذ الولادة التي عززت الأدلة: DIPP ‏(فنلندا)، وDAISY ‏(كولورادو، الولايات المتحدة)، وMIDIA ‏(النرويج)، وBABYDIET ‏(ألمانيا). والأطفال الذين تنشأ لديهم لاحقًا مناعة ذاتية للجزر لديهم تنشيط مناعي مضاد للفيروسات قاصر عند العدوى بالفيروس المعوي. ويوحي ذلك بأن القابلية الوراثية للسكري من النوع الأول تشمل كذلك هشاشة مناعية تجاه الفيروسات المعوية (فالجهاز المناعي لا يهاجمها مهاجمةً فعالة) [4].

هناك مؤشرات، من ثلاثة اتجاهات. تقوم الأدلة التي تربط فيروس الروتا بالسكري من النوع الأول على ثلاثة أنواع من الأدلة: المحاكاة الجزيئية، والنماذج الحيوانية، والبيانات الوبائية بعد التطعيم. فشدفة بروتينية صغيرة من فيروس الروتا تُظهر تطابقًا بنسبة 56% وتشابهًا بنسبة 100% مع منطقة مهمة من المستضد الذاتي للجزر IA-2. وثمة شدفة أخرى، بتطابق 75% مع جزء من GAD65. وكلتا منطقتَي الخطر في فيروس الروتا ترتبطان بجزيء HLA-DR4 (نمط موروث من الجهاز المناعي) الذي يمنح قابلية للسكري من النوع الأول.

وقد تابعت دراسةٌ مستقبليًا أطفالًا ذوي خطر وراثي مرتفع للسكري من النوع الأول. فتزامن ظهور الأضداد المضادة لـ IA-2 أو ارتفاعها مع عدوى بفيروس الروتا في 86% من الحالات، وظهور الأضداد المضادة للأنسولين في 62%، وظهور الأضداد المضادة لـ GAD في 50% [6]. والبيانات الوبائية بشأن الأثر الواقي للتطعيم ضد فيروس الروتا في معدل الإصابة بالسكري من النوع الأول واعدة. فقد أكدت دراسة حديثة انخفاض معدل الإصابة في 7 من 8 بلدان محلَّلة. وحسبت مراجعة تحليلية حديثة، على 4,4 ملايين طفل، خطرًا أقل بنسبة 13% لدى الأطفال المطعَّمين مقارنةً بغير المطعَّمين [7].

في أثناء جائحة كوفيد-19، ارتفعت حالات ارتفاع سكر الدم، والحماض الكيتوني السكري، والسكري حديث التشخيص. ويوحي ذلك بأن فيروس SARS-CoV-2 قد يكون عاملًا مُطلقًا للسكري من النوع الأول. وقد أثبتت دراسات مخبرية أن SARS-CoV-2 قد يصيب مباشرةً خلايا بيتا البنكرياسية (البنكرياس الصماوي) والخلايا المسؤولة عن إفراز الإنزيمات الهاضمة (البنكرياس الخارجي الإفراز) معًا. والعدوى الفيروسية تقلل قدرة إفراز الأنسولين وتحرّض موت بعض خلايا بيتا بقرار منها، حمايةً لبقية الخلايا (الاستماتة). وكان معدل الإصابة بالسكري من النوع الأول أعلى بنسبة 14% في السنة الأولى من الجائحة وبنسبة 27% في السنة الثانية. وإجمالًا، ارتفع الحماض الكيتوني السكري عند البداية بنسبة 26%. ولدى الأطفال والمراهقين، كان خطر إطلاق الشكل المصحوب بارتفاع سكر الدم من السكري من النوع الأول بعد عدوى SARS-CoV-2 أعلى بنسبة 42%، مرتفعًا إلى ‏+67% لدى الأطفال دون 12 سنة [8].

غير أن العوامل غير المباشرة للجائحة (قلة الوصول إلى الخدمات الطبية، وتأخر التشخيص، والعزلة الاجتماعية) ربما كانت أهم من العدوى الفيروسية المباشرة. ويبدو مع ذلك أنه لا يوجد ارتباط ملموس بين عدوى SARS-CoV-2 والمناعة الذاتية قبل السريرية للسكري من النوع الأول (المرحلتان 1 و2) [1].

سجل CoviDIAB سجل دولي لمرضى السكري حديث الظهور المرتبط بعدوى كوفيد-19. وقد أسسه فريق من 17 خبيرًا دوليًا في السكري وأُعلن عنه في مجلة New England Journal of Medicine في يونيو 2020. وأُنشئ السجل لبحث العلاقة ثنائية الاتجاه الملاحظة بين كوفيد-19 والسكري. فمن جهة، يزيد السكري شدة كوفيد-19. ووفق البيانات المتاحة عند إنشاء السجل، وقع 20–30% من وفيات كوفيد-19 لدى أشخاص لديهم سكري أيضًا. ومن جهة أخرى، أُبلغ عن حالات كثيرة من السكري حديث التشخيص لدى مرضى كوفيد-19 [9].

وسجل CoviDIAB، الموجّه للباحثين، يجمع بيانات سريرية مفصلة عن المرضى ذوي ارتفاع سكر الدم المؤكد، وعدوى كوفيد-19 الموثقة، دون تاريخ سابق للسكري وبقيم سابقة طبيعية للسكر التراكمي. وأهدافه الرئيسة تحديد حجم السكري حديث الظهور المرتبط بكوفيد-19 ونمطه الظاهري، وبحث الخصائص الوبائية والإمراضية، والحصول على مؤشرات بشأن الإدارة المناسبة لهؤلاء المرضى. ومن الأسئلة الجوهرية التي يحاول السجل الإجابة عنها: هل السكري التالي لكوفيد يمثّل سكريًا من النوع الأول الكلاسيكي، أم من النوع الثاني، أم ربما شكلًا جديدًا من السكري.

توجد ثلاث استراتيجيات تطعيم ذات صلة من منظور الوقاية من السكري من النوع الأول: التطعيم ضد فيروس الروتا، والتطعيم ضد الحصبة الألمانية، وتطوير لقاح ضد الفيروسات المعوية. والتطعيم ضد فيروس الروتا لديه أفضل الدراسات بشأن انخفاض معدل الإصابة بالسكري من النوع الأول بعد إدخال هذا التطعيم [7]. أما التطعيم ضد الحصبة الألمانية (المكوّن الموجود في لقاح MMR) فقد قلّص متلازمة الحصبة الألمانية الخلقية إلى حالات نادرة في البلدان المتقدمة، ومعها السكري المرتبط بالحصبة الألمانية الخلقية.

وأكثر المقاربات ابتكارًا هي التطوير الجاري حاليًا للقاح متعدد التكافؤ، معطَّل، يستهدف فيروسات كوكساكي B 1-5. والأساس العلمي يقوم على أدلة أن العدوى بهذه الفيروسات من العوامل البيئية الداخلة في ظهور السكري من النوع الأول. واللقاح مصمَّم خصيصًا لمنع العدوى الحادة، وربما بذلك منع التدمير المناعي الذاتي لخلايا بيتا [10].

رغم أن الأدلة أقل مباشرةً مما هي عليه في الفيروسات، فقد تسهم اضطرابات الميكروبيوم المعوي وبعض أنواع العدوى البكتيرية هي أيضًا في ظهور السكري من النوع الأول. فثمة واسمات حيوية ميكروبية معوية لدى الرضّع في عمر سنة ترتبط بظهور السكري من النوع الأول مستقبلًا [11]. ومن الممكن أن يؤدي تغيّر الفلورا المعوية إلى مرور أسهل لبعض السموم من الأمعاء الغليظة إلى الدم. أما الآثار في الآليات المتصلة بظهور السكري من النوع الأول فلا تزال مجهولة.

ومن العوامل البكتيرية المدروسة بعناية أكبر Mycobacterium avium subspecies paratuberculosis ‏(MAP)، وهو مرتبط ارتباطًا ملموسًا بالسكري من النوع الأول. ويبدو أن ثمة ارتباطًا قويًا جدًا بين وجود الأضداد المضادة لـ MAP والسكري من النوع الأول، لكن دون أي ارتباط بالسكري من النوع الثاني [12]. ولسردينيا على الأرجح أعلى معدل إصابة بالسكري من النوع الأول في العالم حاليًا (نحو 74 حالة جديدة لكل 100000 في السنة، متجاوزةً فنلندا). وتُظهر الجزيرة كذلك معدل إصابة مرتفعًا ارتفاعًا خاصًا بعدوى MAP.

العلاقة بين تكرار العدوى في الطفولة المبكرة وخطر السكري من النوع الأول معقّدة. فتوحي فرضية النظافة بأن قلة التعرض للعدوى في الطفولة المبكرة (التحضر، والنظافة المفرطة، والمضادات الحيوية) تحرم الجهاز المناعي من التدريب اللازم. فلا يعود يميّز جيدًا بين الاعتداءات الخارجية وبين ما يمثّل جسمه هو. فيرتفع بذلك خطر أمراض المناعة الذاتية. وتدعم هذه الفرضية ارتفاعُ معدل الإصابة بالسكري من النوع الأول في البلدان ذات مستوى النظافة الأعلى (كفنلندا والسويد). ووفق الفرضية نفسها، يكون معدل الإصابة أدنى حيث يحتك الأطفال أبكر بميكروبات البيئة، كما في روسيا ورومانيا. أما فرضية المسرّع فتركز على مقاومة الأنسولين والإجهاد الاستقلابي بوصفهما عاملين يسرّعان فقدان خلايا بيتا، الذي بدأ بأي آلية أخرى، معروفة أو غير معروفة.

وتكرار العدوى قد يسهم عبر إنتاج مواد متنوعة ناتجة عن المعركة مع الجهاز المناعي كذلك، ترفع مقاومة الأنسولين [13]. وتقترح فرضية الحقل الخصب أن الالتهاب الذي تحرّضه العدوى الفيروسية يخصّب البيئة البنكرياسية. فتُخلق بذلك، لمدة محدودة، ظروف مواتية لتوليد لمفاويات تائية ذاتية التفاعل. وأثر العدوى يعتمد على نوعها وكميتها وتوقيتها ومدتها، وعلى الخلفية الوراثية للطفل. فالعدوى المطوّلة بالفيروس المعوي B ضارة، بينما التعرض المبكر للفيروسات الغدية قد يكون واقيًا [4].