Le infezioni virali e batteriche nel diabete di tipo 1

Un virus può innescare la distruzione delle cellule beta pancreatiche attraverso cinque meccanismi principali. Il primo è il mimetismo molecolare, che si verifica quando le proteine virali assomigliano per struttura a certe regioni (autoantigeni) delle cellule beta. Le cellule del sistema immunitario (linfociti T) si attivano inizialmente contro il virus e poi attaccano anche le cellule beta. Per esempio, una proteina specifica (2C) del virus Coxsackie B4 assomiglia molto alle regioni GAD65 della cellula beta. Il secondo meccanismo, la distruzione cellulare diretta, comporta l'infezione delle cellule beta, la replicazione virale al loro interno e la loro distruzione. Il terzo meccanismo, il danno “da spettatore” (bystander), comporta la creazione di un ambiente proinfiammatorio dannoso intorno alle cellule beta, che attiva nella zona i linfociti T autoreattivi, senza reattività crociata con il virus. La “tempesta citochinica” (una reazione infiammatoria esagerata del sistema immunitario) associata all'infezione da SARS-CoV-2 potrebbe rientrare anch'essa in questo meccanismo [1].

Il quarto meccanismo, l'infezione persistente, riguarda virus che stabiliscono infezioni croniche nelle cellule beta e nelle cellule dei dotti pancreatici, con un numero basso di virus in ciascuna cellula. La presenza cronica dei virus in queste cellule causa stress (a livello del reticolo endoplasmatico) e il rilascio di frammenti cellulari, irritanti per il sistema immunitario. Il virus Coxsackie B può persistere nelle cellule beta, nelle cellule dei dotti pancreatici, nell'intestino e nel timo, che fungono da serbatoi per una reinfezione in qualsiasi momento futuro. Il quinto meccanismo, l'attivazione non selettiva (superantigenica), comporta il legame di frammenti virali da parte dei linfociti T. Questi linfociti si attivano poi contro un'ampia gamma di potenziali nemici, tra cui (per errore) le cellule beta, come mostra la figura qui sotto [2].

L'età in cui un bambino incontra un'infezione virale è cruciale per il rischio di sviluppare il diabete di tipo 1. I primi anni di vita rappresentano una finestra critica di maturazione immunitaria. Le infezioni prolungate da Enterovirus B (non quelle brevi e isolate) nei primi anni di vita si associano allo sviluppo dell'autoimmunità insulare, cioè dell'attacco immunitario alle cellule beta del pancreas. Le infezioni respiratorie nei primi sei mesi di vita aumentano in modo significativo il rischio di sviluppare in seguito autoanticorpi (con l'eccezione di un virus respiratorio chiamato adenovirus C). Questo mette in evidenza l'estrema vulnerabilità dei lattanti [3]. Si tratta però di un aumento del rischio, non di una certezza. Le infezioni respiratorie sono molto comuni nei lattanti, e la grande maggioranza dei bambini che le contraggono non sviluppa mai il diabete di tipo 1.

Le prime infezioni virali all'età di 6-12 mesi sono state associate a un rischio più basso di diabete di tipo 1. Questo suggerisce che un'esposizione virale precoce possa avere anche un effetto protettivo, di addestramento immunitario, coerente con l'ipotesi dell'igiene. Nella prima infanzia il sistema immunitario è ancora in maturazione. L'esposizione alle infezioni virali a questa età può aiutare a spiegare perché l'incidenza del diabete di tipo 1 stia attualmente aumentando più rapidamente nei bambini sotto i cinque anni [4].

Tra tutti i virus studiati, gli enterovirus (soprattutto il virus Coxsackie B) sono i più fortemente associati al diabete di tipo 1. Il virus della rosolia (nell'infezione congenita) è stato associato allo sviluppo del diabete nel 12-20% dei pazienti con sindrome da rosolia congenita. I programmi di vaccinazione riducono molto questo rischio, ma non lo eliminano del tutto, soprattutto dove la copertura vaccinale è bassa. Il SARS-CoV-2 è il terzo virus con prove significative, con un rischio superiore del 42% di scoprire un diabete di tipo 1 dopo l'infezione da COVID-19 nei bambini [2].

Altri virus associati, ma con prove più limitate, comprendono il rotavirus. Esiste un mimetismo molecolare (somiglianza) tra una proteina del rotavirus e alcuni piccoli frammenti (gli autoantigeni IA-2 e GAD65) delle cellule beta pancreatiche. Il virus della parotite è stato storicamente associato al diabete di tipo 1. La vaccinazione MPR riduce molto questo rischio. Il virus di Epstein-Barr non mostra prove chiare di associazione con il diabete di tipo 1, e il citomegalovirus ha prove contrastanti, con studi a favore e contro. Parechovirus, parvovirus B19 e virus influenzali sono attualmente in valutazione, con risultati iniziali che suggeriscono un'associazione, ma forse debole.

Gli enterovirus, soprattutto il virus Coxsackie B, sono considerati i principali fattori ambientali implicati nell'esordio del diabete di tipo 1. Lo studio DiViD (Diabetes Virus Detection) è stato il primo a raccogliere tessuto pancreatico da pazienti vivi con diabete di tipo 1 di nuova diagnosi. Ha rilevato enterovirus vivi nel pancreas di tutti e sei i pazienti studiati, rispetto a solo 2 persone su 11 del gruppo di confronto. Lo studio TEDDY è il più grande studio prospettico di coorte alla nascita. Ha analizzato i virus delle feci (il viroma fecale) e ha trovato un'associazione tra infezioni prolungate da Enterovirus B (non brevi o isolate) e lo sviluppo dell'autoimmunità insulare [3].

Un trattamento antivirale di sei mesi in bambini con diabete di tipo 1 di nuova diagnosi riduce a meno della metà la velocità di calo del peptide C. Questo peptide è un marcatore dell'insulina prodotta dall'organismo. Il calo è stato dell'11% nel gruppo trattato, rispetto al 24% nel gruppo placebo [5]. Altri studi prospettici di coorte alla nascita che hanno consolidato le prove comprendono DIPP (Finlandia), DAISY (Colorado, USA), MIDIA (Norvegia) e BABYDIET (Germania). I bambini che sviluppano in seguito l'autoimmunità insulare hanno una risposta immunitaria antivirale carente all'infezione da enterovirus. La suscettibilità genetica al diabete di tipo 1 sembra quindi comprendere anche una vulnerabilità immunologica agli enterovirus (il sistema immunitario non li attacca in modo efficiente) [4].

Ci sono indizi, da tre direzioni. Le prove che collegano il rotavirus al diabete di tipo 1 si basano su tre pilastri: mimetismo molecolare, modelli animali e dati epidemiologici post-vaccinazione. Un piccolo frammento proteico del rotavirus mostra un'identità del 56% e una similarità del 100% con una regione importante dell'autoantigene insulare IA-2. Un altro frammento mostra un'identità del 75% con una porzione di GAD65. Entrambe le regioni di rischio del rotavirus si legano alla molecola HLA-DR4 (una variante ereditaria del sistema immunitario), che conferisce suscettibilità al diabete di tipo 1.

Uno studio ha seguito prospetticamente bambini ad alto rischio genetico per il diabete di tipo 1. La comparsa o l'aumento degli anticorpi anti-IA-2 ha coinciso con un'infezione da rotavirus nell'86% dei casi, quella degli anticorpi anti-insulina nel 62% e quella degli anticorpi anti-GAD nel 50% [6]. I dati epidemiologici sull'effetto protettivo della vaccinazione antirotavirus sull'incidenza del diabete di tipo 1 sono promettenti. Uno studio recente ha confermato una diminuzione dell'incidenza in 7 degli 8 Paesi analizzati. Una metanalisi recente su 4,4 milioni di bambini ha calcolato un rischio inferiore del 13% nei bambini vaccinati rispetto a quelli non vaccinati [7].

Durante la pandemia di COVID-19 sono aumentati i casi di iperglicemia, chetoacidosi diabetica e diabete di nuova diagnosi, suggerendo che il virus SARS-CoV-2 possa essere un fattore scatenante del diabete di tipo 1. Studi di laboratorio hanno dimostrato che il SARS-CoV-2 può infettare direttamente sia le cellule beta pancreatiche (il pancreas endocrino) sia le cellule responsabili della secrezione degli enzimi digestivi (il pancreas esocrino). L'infezione virale riduce la capacità di secrezione dell'insulina e induce la morte di alcune cellule beta per loro stessa decisione, per proteggere le altre (apoptosi). L'incidenza del diabete di tipo 1 è stata superiore del 14% nel primo anno di pandemia e del 27% nel secondo. Nel complesso, la chetoacidosi diabetica all'esordio è aumentata del 26%. Nei bambini e negli adolescenti, il rischio di innescare la forma iperglicemica del diabete di tipo 1 dopo l'infezione da SARS-CoV-2 è stato superiore del 42%, arrivando a +67% nei bambini sotto i 12 anni [8].

I fattori indiretti della pandemia (accesso ridotto ai servizi medici, ritardi diagnostici, isolamento sociale) possono essere stati più importanti dell'infezione virale diretta. Sembra che non ci sia un'associazione significativa tra l'infezione da SARS-CoV-2 e l'autoimmunità presintomatica del diabete di tipo 1 (stadi 1 e 2) [1].

Il registro CoviDIAB è un registro internazionale di pazienti per il diabete di nuova insorgenza associato all'infezione da COVID-19. È stato fondato da un gruppo di 17 esperti internazionali di diabete e annunciato sul New England Journal of Medicine nel giugno 2020. Il registro è stato creato per indagare la relazione bidirezionale osservata tra COVID-19 e diabete. Da un lato, il diabete aumenta la gravità del COVID-19. Secondo i dati disponibili al momento della fondazione del registro, il 20-30% dei decessi per COVID-19 si è verificato in persone che avevano anche il diabete. Dall'altro lato, sono stati segnalati molti casi di diabete di nuova diagnosi in pazienti con COVID-19 [9].

Il registro CoviDIAB, destinato ai ricercatori, raccoglie dati clinici dettagliati su pazienti con iperglicemia confermata, infezione da COVID-19 documentata, nessuna storia di diabete e valori di emoglobina glicata (HbA1c) precedentemente normali. Gli obiettivi principali sono stabilire l'entità e il fenotipo del diabete di nuova insorgenza associato al COVID-19, indagarne le caratteristiche epidemiologiche e la patogenesi e ottenere indicazioni sulla gestione appropriata di questi pazienti. Una domanda fondamentale a cui il registro intende rispondere è se il diabete post-COVID rappresenti un diabete di tipo 1 classico, un diabete di tipo 2 o forse una nuova forma di diabete.

Dal punto di vista della prevenzione del diabete di tipo 1 sono rilevanti tre strategie vaccinali: la vaccinazione antirotavirus, la vaccinazione contro la rosolia e lo sviluppo di un vaccino contro gli enterovirus. La vaccinazione antirotavirus ha gli studi migliori sulla diminuzione dell'incidenza del diabete di tipo 1 dopo l'introduzione di questa vaccinazione [7]. La vaccinazione contro la rosolia (la componente del vaccino MPR) ha ridotto la sindrome da rosolia congenita a casi rari nei Paesi sviluppati e, con essa, il diabete associato alla rosolia congenita.

L'approccio più innovativo è lo sviluppo di un vaccino multivalente inattivato diretto contro il virus Coxsackie B 1-5. Il razionale scientifico si basa sulle prove che le infezioni da questi virus sono fattori ambientali implicati nell'esordio del diabete di tipo 1. Il vaccino è progettato specificamente per prevenire le infezioni acute e quindi, forse, prevenire la distruzione autoimmune delle cellule beta [10].

Anche se le prove sono meno dirette che per i virus, le alterazioni del microbioma intestinale e alcune infezioni batteriche possono contribuire all'esordio del diabete di tipo 1. Esistono biomarcatori microbici intestinali nei lattanti di un anno associati al futuro sviluppo del diabete di tipo 1 [11]. È possibile che l'alterazione della flora intestinale porti a un passaggio più facile di alcune tossine dall'intestino crasso nel sangue. Gli effetti sui meccanismi coinvolti nell'esordio del diabete di tipo 1 sono ancora sconosciuti.

Un agente batterico specifico studiato è il Mycobacterium avium subspecies paratuberculosis (MAP), associato in modo significativo al diabete di tipo 1. Sembra che esista un'associazione molto forte tra la presenza di anticorpi anti-MAP e il diabete di tipo 1, ma nessuna associazione con il diabete di tipo 2 [12]. La Sardegna ha probabilmente l'incidenza di diabete di tipo 1 più alta al mondo (circa 74 nuovi casi per 100.000 all'anno, superando la Finlandia). L'isola ha anche un'incidenza particolarmente elevata di infezione da MAP.

Il rapporto tra infezioni ripetute nella prima infanzia e rischio di diabete di tipo 1 è complesso. L'ipotesi dell'igiene suggerisce che un'esposizione ridotta alle infezioni nella prima infanzia (urbanizzazione, igiene eccessiva, antibiotici) privi il sistema immunitario dell'addestramento di cui ha bisogno. Esso distingue poi meno bene tra aggressioni esterne e tessuti del proprio corpo. Questo aumenta il rischio di malattie autoimmuni. L'ipotesi è sostenuta dalla maggiore incidenza di diabete di tipo 1 nei Paesi con standard di igiene più elevati (per esempio Finlandia, Svezia). Secondo la stessa ipotesi, l'incidenza è più bassa dove i bambini entrano prima in contatto con i microbi dell'ambiente, per esempio in Russia e in Romania. L'ipotesi dell'acceleratore si concentra sull'insulino-resistenza e sullo stress metabolico come fattori che accelerano la perdita delle cellule beta avviata da qualsiasi altro meccanismo, noto o sconosciuto.

Le infezioni ripetute possono contribuire attraverso la produzione di varie sostanze che derivano anche dalla battaglia con il sistema immunitario e che aumentano l'insulino-resistenza [13]. L'ipotesi del terreno fertile propone che l'infiammazione indotta dall'infezione virale fertilizzi l'ambiente pancreatico. Questo crea, per un periodo di tempo limitato, condizioni favorevoli alla generazione di linfociti T autoreattivi. L'effetto delle infezioni dipende dal tipo, dalla quantità, dal momento e dalla durata di queste infezioni, oltre che dal background genetico del bambino. Le infezioni prolungate da Enterovirus B sono dannose, mentre l'esposizione precoce agli adenovirus può essere protettiva [4].