Il microbioma intestinale e il rischio di diabete di tipo 1

Il microbioma intestinale è l'insieme dei microrganismi che vivono nel tuo tubo digerente, insieme al loro materiale genetico; la comunità di microrganismi presa da sola si chiama microbiota. Comprende batteri, virus, funghi e archei (organismi semplici, unicellulari, molto resistenti). La densità maggiore del microbioma si trova nell'intestino crasso. Nel colon hai all'incirca decine di migliaia di miliardi di batteri, appartenenti a centinaia di specie diverse. Il tuo microbiota è unico, come un'impronta digitale, e si forma fin dalla nascita, sotto l'influenza della modalità del parto, dell'allattamento, dell'alimentazione, dell'ambiente e dell'esposizione ai farmaci [1].

Questi microrganismi non sono semplici passeggeri clandestini. Ti aiutano a digerire la fibra alimentare, producono vitamine (la vitamina K e alcune del complesso B), addestrano il sistema immunitario e mantengono l'integrità della barriera intestinale. Quando la composizione del microbiota è equilibrata si parla di eubiosi, uno stato associato alla salute metabolica e immunitaria. Quando questo equilibrio si rompe, per perdita di diversità o per aumento dei batteri proinfiammatori, compare la disbiosi. È implicata in molte malattie croniche, tra cui le malattie autoimmuni, e tra queste il diabete di tipo 1 [1].

Sì, le persone con diabete di tipo 1 tendono ad avere un microbioma con una minore diversità microbica e un rapporto alterato tra i principali gruppi batterici, in particolare tra Firmicutes e Bacteroidetes. Ci sono meno batteri produttori di butirrato, come Faecalibacterium prausnitzii e Roseburia, e più batteri con profilo proinfiammatorio, come alcune specie di Bacteroides. Questi cambiamenti riducono la produzione di metaboliti protettivi e possono favorire un'infiammazione cronica di basso grado [2].

Un punto importante è che questi cambiamenti non compaiono solo dopo l'esordio clinico del diabete di tipo 1. Nei bambini a rischio genetico sono stati a volte osservati cambiamenti del microbiota persino prima della comparsa degli autoanticorpi specifici, quindi prima dell'esordio clinico. Questo suggerisce che la disbiosi non è soltanto una conseguenza della malattia, ma può contribuire al processo autoimmune che distrugge le cellule beta pancreatiche. La direzione di causa ed effetto è ancora oggetto di studio, ma il profilo microbico di un bambino a rischio può offrire indizi utili sul futuro decorso della malattia [2].

Il modo in cui sei nato influenza la prima colonizzazione microbica del tuo intestino. Nel parto vaginale il bambino entra in contatto con il microbiota vaginale e intestinale della madre e viene colonizzato soprattutto da specie come Lactobacillus e Bifidobacterium. Questi batteri aiutano il sistema immunitario a maturare e una barriera intestinale sana a svilupparsi. Nel parto cesareo i primi microrganismi che colonizzano il neonato provengono più dalla pelle, dall'ambiente ospedaliero e dalla flora cutanea del personale sanitario. Questo cambia in modo significativo la composizione iniziale del microbiota [3].

Questa colonizzazione diversa di solito ritarda lo sviluppo di un microbiota “maturo” ed è stata associata sul piano epidemiologico a un rischio lievemente aumentato di malattie immuno-mediate. Questo non impedisce però al microbiota di maturare; lo ritarda soltanto. Per correggere questa differenza è stato preso in considerazione un intervento noto come “vaginal seeding”. Significa il trasferimento controllato del microbiota vaginale materno sulla pelle e sulle mucose del neonato. Questa pratica non è attualmente raccomandata, per il rischio infettivo e per la mancanza di prove solide di beneficio. L'allattamento al seno esclusivo resta il modo più efficace di sostenere lo sviluppo di un microbiota sano, qualunque sia la modalità del parto [3].

I probiotici sono microrganismi vivi che, somministrati in quantità adeguate, possono conferire un beneficio all'ospite. Potrebbero proteggere dal diabete di tipo 1 attraverso più meccanismi:

• la modulazione della risposta immunitaria;
• il rafforzamento della barriera intestinale;
• la competizione con i batteri patogeni;
• l'aumento della produzione di acidi grassi a catena corta.

La somministrazione precoce di probiotici, nei primi mesi di vita, può associarsi a un rischio più basso di autoimmunità insulare nei bambini con predisposizione genetica. L'effetto può dipendere dal momento della somministrazione e dai ceppi batterici usati [4].

Al momento non esiste una raccomandazione clinica ferma sull'uso dei probiotici come strategia di prevenzione del diabete di tipo 1. Le differenze tra i ceppi sono grandi, e un prodotto commerciale non equivale a un altro, anche se le etichette sembrano simili. I probiotici possono essere utili in alcune situazioni digestive, ma non vanno considerati un trattamento preventivo del diabete. Se stai pensando di usarli per te o per il tuo bambino, discuti con il tuo medico ceppo, dose e durata. Quel segnale viene da studi osservazionali, che mostrano associazioni a livello di gruppo più che un beneficio dimostrato per il singolo bambino, quindi non usarli con l'obiettivo di prevenire il diabete di tipo 1 [4].

La parete intestinale funziona come un filtro selettivo. Le cellule dell'epitelio sono strettamente unite tra loro e permettono l'assorbimento dei nutrienti. Bloccano il passaggio nel circolo di molecole grandi, frammenti batterici e antigeni alimentari — cioè frammenti proteici del cibo che possono scatenare reazioni allergiche una volta arrivati nel sangue. Quando queste giunzioni si allentano si parla di aumento della permeabilità intestinale o di “intestino permeabile”. Le persone con diabete di tipo 1 hanno connessioni un po' più lasse tra le cellule dell'intestino [5].

Se la barriera intestinale diventa un po' più permeabile, alcuni antigeni batterici e alimentari riescono a raggiungere il sistema immunitario nella parete intestinale. Lì si trova gran parte delle cellule immunitarie dell'organismo. In una persona con predisposizione genetica, questa esposizione ripetuta può erodere la tolleranza immunitaria e, in certe condizioni, contribuire alla comparsa dell'autoimmunità contro le cellule beta. Un aumento della permeabilità intestinale non basta da solo a innescare l'autoimmunità e il diabete di tipo 1. Ma può essere un tassello importante di un puzzle che comprende genetica, microbiota e fattori ambientali. Mantenere sana la mucosa intestinale con un'alimentazione equilibrata, con la fibra ed evitando l'uso non necessario di antibiotici è una linea di condotta con più benefici, come mostra la figura qui sotto [5].

Gli antibiotici salvano vite, ma non agiscono in modo selettivo. Quando curi un'infezione, l'antibiotico distrugge anche i batteri benefici dell'intestino. Nei bambini piccoli il microbiota matura e addestra il sistema immunitario, soprattutto nei primi 2–3 anni di vita. In quella finestra, ogni ciclo di antibiotici può ridurre la diversità, azzerare temporaneamente intere specie e favorire la crescita di batteri poco adatti. Il microbiota si riprende in parte dopo la fine del trattamento antibiotico, ma un recupero completo non è garantito, soprattutto quando si somministrano cicli ripetuti o antibiotici ad ampio spettro [6].

Gli studi epidemiologici hanno osservato un'associazione tra un uso frequente di antibiotici nella prima infanzia e un rischio più alto di malattie immuno-mediate, tra cui il diabete di tipo 1. Associazione non significa necessariamente causalità, ma il meccanismo biologico è plausibile. Gli antibiotici ad ampio spettro, come le cefalosporine di generazione più avanzata, hanno un impatto maggiore sul microbiota rispetto alle penicilline a spettro ristretto. Il messaggio pratico non è evitare gli antibiotici quando servono. Usali con giudizio, solo su indicazione del medico, per infezioni batteriche confermate o altamente probabili, e non per le comuni infezioni virali respiratorie [6].

Gli acidi grassi a catena corta, abbreviati in SCFA, si producono quando i batteri del colon fermentano la fibra alimentare che tu non riesci a digerire. I più importanti sono:

• il butirrato — la principale fonte di energia per le cellule che rivestono il colon, che aiuta a mantenere le giunzioni strette tra le cellule intestinali e ha effetti antinfiammatori;
• il propionato — arriva al fegato e influenza il metabolismo del glucosio e dei lipidi;
• l'acetato — circola in tutto il corpo e ha un ruolo nella regolazione dell'appetito e del metabolismo energetico [7].

Nel contesto del diabete di tipo 1, gli SCFA interessano perché modulano il sistema immunitario. Il butirrato stimola la differenziazione dei linfociti T regolatori, che tengono a freno le risposte autoimmuni e mantengono la tolleranza verso i tessuti dell'organismo. Allo stesso tempo, gli SCFA rafforzano la barriera intestinale e riducono l'infiammazione locale. Questo limita la tua esposizione ai frammenti irritanti che escono dall'intestino nel sangue. Le persone con diabete di tipo 1 tendono ad avere meno batteri produttori di butirrato e livelli più bassi di SCFA. Non esiste ancora un intervento terapeutico validato basato sugli SCFA, ma sembra sensato scegliere un'alimentazione sana e varia che ne stimoli la produzione naturale [7].

Sì, l'alimentazione è uno dei fattori con l'impatto più rapido e più forte sul microbiota. La fibra alimentare si divide in fermentabile e non fermentabile. Le fibre fermentabili si trovano in avena, legumi, frutta, verdura e alcuni cereali integrali. Sono il cibo preferito dei batteri benefici e una fonte di base per la produzione di acidi grassi a catena corta. Le fibre non fermentabili, come quelle della crusca di frumento, contribuiscono soprattutto al volume delle feci e al transito intestinale. Un'alimentazione varia, ricca di un'ampia gamma di vegetali, sostiene un microbiota con molte specie, e questa diversità è un marcatore riconosciuto di salute intestinale [8].

L'alimentazione moderna, dominata da prodotti trasformati, zuccheri raffinati e grassi di scarsa qualità, è in genere povera di fibra. Questa carenza si chiama “fiber gap”. È associata a una riduzione dei batteri benefici, a un'infiammazione di basso grado e a un rischio più alto di malattie metaboliche e autoimmuni. Non esiste una dieta miracolosa per prevenire il diabete di tipo 1. Ma le linee guida internazionali, comprese quelle sul diabete, sostengono un'alimentazione con grande varietà vegetale, cereali integrali, legumi, frutta, verdura, frutta secca e semi. Quello che potresti fare è aumentare l'apporto di fibra gradualmente, per lasciare che il tuo microbiota si adatti ed evitare disturbi digestivi [8].

Il trapianto di microbiota fecale, abbreviato in FMT, significa il trasferimento di feci trattate da un donatore sano, selezionato con rigore, nell'intestino di un paziente. La procedura si esegue con colonscopia, sondino nasoduodenale o capsule orali. Attualmente l'FMT ha una sola indicazione chiaramente validata, cioè l'infezione ricorrente o grave da Clostridioides difficile, dove i risultati sono molto buoni. In altre malattie, compreso il diabete di tipo 1, l'FMT è considerato strettamente sperimentale, senza prove chiare di beneficio [9].

Sono stati condotti alcuni studi preliminari in persone con diagnosi recente di diabete di tipo 1. Hanno esplorato se un FMT dalla stessa persona o da un'altra potesse rallentare la distruzione delle cellule beta e prolungare il periodo di remissione parziale. I risultati sono contrastanti e non permettono alcuna raccomandazione clinica. I limiti riguardano:

• la variabilità della fonte del donatore;
• il rischio di trasmettere agenti infettivi;
• la mancanza di standardizzazione;
• gli effetti a lungo termine ancora sconosciuti.

L'FMT non è raccomandato per la prevenzione o il trattamento del diabete di tipo 1 [9].