La vitamina D nel diabete di tipo 1: rischio, integrazione e sicurezza

La vitamina D funziona come un ormone che guida il sistema immunitario, non come un semplice nutriente. La sua forma attiva (il calcitriolo) si lega al recettore della vitamina D. Questo recettore è presente in quasi tutte le cellule del sistema immunitario (linfociti T e B, macrofagi, cellule dendritiche, cellule natural killer e neutrofili). Una volta attivato, controlla la produzione di centinaia di molecole coinvolte nel buon funzionamento del sistema immunitario. Quando le cellule dendritiche entrano in contatto con la vitamina D, cambiano comportamento e diventano più tolleranti verso il proprio organismo [1].

Gli effetti si estendono a entrambi i versanti dell'immunità. Nel versante dell'immunità innata, la vitamina D stimola la produzione di peptidi antimicrobici, rafforzando la difesa generale contro le infezioni, e calma l'infiammazione. Nel versante dell'immunità adattativa, la vitamina D sposta l'equilibrio dei linfociti T dai sottotipi proinfiammatori verso i sottotipi regolatori, calmanti, della tolleranza. Questa riconfigurazione è essenziale per mantenere la tolleranza immunitaria, così da non attaccare il nostro stesso organismo. Spiega anche perché la carenza di vitamina D si associa spesso alle malattie autoimmuni [1].

Le cellule beta delle isole pancreatiche hanno recettori per la vitamina D sulla loro superficie. Sono anche in grado di attivare la vitamina D, trasformandola in calcitriolo. Il calcitriolo così prodotto agirà proprio sulla cellula beta che lo ha prodotto (effetto autocrino), con effetti positivi sulla sintesi dell'insulina e sul suo rilascio pronto quando serve. Senza un apporto adeguato di vitamina D, le cellule beta secernono meno insulina in risposta all'aumento della glicemia. La loro risposta ai rialzi glicemici diventa più lenta e alla fine insufficiente [2].

La vitamina D protegge la sopravvivenza delle cellule beta. In più, il calcitriolo riduce la morte cellulare programmata (apoptosi) delle cellule beta. Questa morte avviene quando nell'apparato di produzione dell'insulina si accumulano residui tossici (stress del reticolo endoplasmatico). In questo modo la cellula gravemente danneggiata viene eliminata per proteggere quelle ancora integre; il prezzo, però, è la perdita di cellule beta, e la vitamina D limita questa perdita. Tutti questi meccanismi spiegano perché un'insufficienza prolungata di vitamina D riduce sia la capacità secretoria sia il numero delle cellule beta del pancreas [3].

Il diabete di tipo 1 è una malattia autoimmune in cui i linfociti T autoreattivi distruggono le cellule beta del pancreas. La vitamina D interviene direttamente in questo processo riconfigurando la risposta immunitaria. Il calcitriolo (la vitamina D attivata) inibisce lo sviluppo di tipi particolari di linfociti T autoreattivi e riduce la produzione delle sostanze che essi usano per attaccare le cellule beta. Allo stesso tempo, la vitamina D attivata stimola lo sviluppo dei linfociti T regolatori, che mantengono la tolleranza verso le cellule beta [4].

A livello pancreatico, questi cambiamenti si traducono in una riduzione dell'infiammazione locale, con protezione delle cellule beta dall'attacco dei linfociti T citotossici. La vitamina D riduce l'espressione sulla superficie delle cellule beta di quelle strutture che aiutano il sistema immunitario a riconoscerle più facilmente. I pazienti con autoanticorpi anti-GAD, anti-IA-2 o anti-ZnT8 hanno in genere livelli di vitamina D più bassi rispetto a chi non ha nessuno di questi autoanticorpi. È importante notare, però, che l'integrazione con vitamina D non riduce il titolo di questi anticorpi. La vitamina D non è raccomandata come intervento preventivo specifico per il diabete mellito di tipo 1 [5].

Il recettore della vitamina D (VDR) è una proteina che si trova nel nucleo. Per legarsi al suo recettore, la vitamina D deve prima raggiungerlo, cioè entrare nel nucleo. Una volta attivato il VDR, trovandosi già nel nucleo gli è molto facile accedere al DNA e stimolare l'espressione dei geni bersaglio [6].

Il VDR si esprime in oltre 30 tipi di tessuti, tra cui le cellule del sistema immunitario, le cellule beta del pancreas, gli enterociti, le cellule renali, gli osteoblasti, i cheratinociti e le cellule muscolari. Si capisce così perché la vitamina D ha così tanti effetti nell'organismo [6].

Livelli più alti di vitamina D nell'infanzia si associano a un rischio più basso di sviluppare autoanticorpi contro le isole pancreatiche. È però possibile che questo non valga in tutte le popolazioni [7].

Attualmente si ritiene che esista un'associazione tra carenza di vitamina D e rischio di autoimmunità, ma le prove non bastano a stabilire un rapporto di causa-effetto [5]. Per questo, per ora, interpretiamo le cose come una semplice associazione. È possibile che siano le cose che modificano i livelli di vitamina D a modificare davvero il rischio di DT1. Mantenere uno stato adeguato di vitamina D nell'infanzia resta una misura prudente [8].

L'incidenza del diabete mellito di tipo 1 nei bambini varia enormemente nel mondo, e uno dei pattern geografici più chiari è il gradiente nord-sud. I paesi del Nord Europa (Finlandia, Svezia, Norvegia) hanno i tassi di incidenza più alti, mentre le regioni mediterranee (con l'eccezione della Sardegna, in Italia) ed equatoriali registrano tassi molto più bassi [9]. Questa distribuzione riflette in parte la sintesi cutanea di vitamina D, che dipende dall'esposizione alle radiazioni UV nella banda 290-315 nm (UVB). La quantità di UVB che raggiunge la pelle cala drasticamente man mano che aumenta l'angolo di incidenza della luce solare. Sopra i 35° circa di latitudine nord o sud, la sintesi cutanea è minima nei mesi invernali [9].

A questa limitazione della sintesi cutanea si aggiungono un minor tempo trascorso all'aperto, un abbigliamento che copre la pelle e l'inquinamento atmosferico. Insieme, questi fattori possono aumentare il rischio di DT1, forse anche attraverso una minore produzione di vitamina D [9]. Le persone con pelle più scura sintetizzano la vitamina D più lentamente, il che aggrava la situazione tra chi emigra dalle regioni equatoriali verso quelle settentrionali. La latitudine non è però l'unica variabile in gioco. La Sardegna, pur trovandosi a una latitudine meridionale, ha un'incidenza di diabete mellito di tipo 1 paragonabile a quella della Finlandia, probabilmente per particolarità genetiche legate all'HLA (antigene leucocitario umano) [10]. La latitudine sembra piuttosto un marcatore di popolazione dello stato della vitamina D. Il DT1 ha un'eziologia multifattoriale (più cause), quindi perché compaia servono più cose insieme.

Sì, l'andamento stagionale esiste. I registri epidemiologici dell'emisfero settentrionale e di quello meridionale confermano in modo costante un andamento stagionale della diagnosi di diabete mellito di tipo 1. L'incidenza dei nuovi casi diagnosticati è più alta in autunno e in inverno, con un picco nei mesi freddi, e più bassa d'estate [11]. Questo andamento è più marcato nei bambini più grandi e negli adolescenti rispetto a quelli sotto i cinque anni. Anche i livelli sierici di vitamina D raggiungono in genere un minimo a fine inverno e inizio primavera e un massimo a fine estate. La coincidenza tra il punto minimo della concentrazione di vitamina D e il picco delle diagnosi di DT1 è stata interpretata come una riduzione stagionale dell'immunomodulazione protettiva [9].

Questa associazione, però, potrebbe benissimo non essere altro che una coincidenza, perché la vitamina D non è l'unico fattore stagionale in gioco. Anche le infezioni da enterovirus, soprattutto Coxsackie B, hanno un andamento stagionale simile e sono un possibile innesco dell'autoimmunità contro le isole [9]. Un altro fenomeno osservato è l'effetto della stagione di nascita. I bambini nati in primavera sembrano avere un rischio leggermente più alto di sviluppare un diabete mellito di tipo 1. Le spiegazioni possibili sono un basso stato materno di vitamina D nell'ultimo trimestre o esposizioni virali perinatali. Il modello attuale spiega questa stagionalità come la somma di più esposizioni: carenza di vitamina D, virus e variazioni alimentari, tutte su uno sfondo di suscettibilità genetica (soprattutto HLA), come mostra la figura qui sotto [11] [12].

Sì, un'associazione esiste. Lo sviluppo delle cellule beta del pancreas e la programmazione immunitaria fetale avvengono nell'utero. Questo ha fatto pensare che lo stato materno di vitamina D possa influenzare il rischio di diabete mellito di tipo 1 nel bambino. Nella madre, un basso livello di vitamina D nel terzo trimestre si associa a un rischio maggiore per il bambino. L'associazione compare soprattutto in presenza di una suscettibilità genetica legata al recettore della vitamina D [13] [14]. Non è dimostrato un effetto protettivo dell'integrazione materna con vitamina D sull'autoimmunità contro le isole nel futuro bambino [5].

La finestra critica proposta è il secondo e il terzo trimestre, quando si sviluppano il timo e le cellule endocrine del pancreas e si calibra il sistema immunitario del neonato. Nessuna linea guida internazionale raccomanda l'integrazione con vitamina D in gravidanza specificamente per prevenire il diabete mellito di tipo 1 nel bambino [5]. Alcune linee guida propongono in gravidanza dosi più alte dell'apporto abituale di 600 UI/die — di solito fino a 4000 UI/die, il limite superiore tollerabile — per altri benefici importanti. Tra questi ci sono la riduzione del rischio di preeclampsia, di parto prematuro, di basso peso alla nascita e di mortalità neonatale. La dose va comunque decisa insieme al medico che segue la tua gravidanza. Mantenere uno stato adeguato di vitamina D in gravidanza (idealmente attraverso uno stile di vita sano) è una buona raccomandazione, con benefici sia per la salute materna sia per quella fetale.

Alcuni studi osservazionali (di scarsa qualità) mostrano una piccola associazione tra l'integrazione con vitamina D nell'infanzia e un rischio leggermente più basso di diabete mellito di tipo 1 in seguito. Non ci sono studi randomizzati e controllati di intervento con una potenza statistica adeguata che testino l'integrazione con vitamina D nell'infanzia come fattore protettivo per lo sviluppo del diabete mellito di tipo 1 [5]. Gli studi osservazionali sono vulnerabili a molti fattori confondenti (altre differenze tra i gruppi confrontati, che da sole possono spiegare il risultato).

Le famiglie in cui si integra la vitamina D a dosi più alte in genere differiscono da quelle che usano dosi più basse o nessuna. Attualmente l'integrazione con vitamina D non è raccomandata per prevenire il diabete mellito di tipo 1. L'individuazione precoce si basa sullo screening degli autoanticorpi nelle persone ad alto rischio; il test in sé non riduce il rischio di sviluppare la malattia, ma la rivela prima che compaiano i sintomi. Si può usare anche il teplizumab, per ritardare il passaggio dallo stadio 2 allo stadio 3 (molto costoso). L'integrazione di routine con vitamina D nei lattanti e nei bambini è raccomandata per altri benefici dimostrati, come la prevenzione del rachitismo, una crescita staturale normale e la riduzione delle infezioni respiratorie [15].

Il latte materno contiene quantità molto basse di vitamina D, insufficienti per il fabbisogno del lattante. I lattanti allattati esclusivamente al seno che non ricevono un'integrazione di vitamina D rischiano di sviluppare un'insufficienza (lieve) di vitamina D, soprattutto d'inverno e alle latitudini settentrionali. Tutti i lattanti allattati al seno, in modo esclusivo o parziale, devono ricevere 400 UI/die di vitamina D fin dai primi giorni di vita, con dosi più alte nei prematuri (adattate al peso) [15]. I lattanti alimentati con formula non hanno bisogno di integrazione se assumono circa un litro al giorno di formula arricchita.

Se ne assumono meno, devono ricevere anch'essi 400 UI/die. Un'alternativa studiata è integrare la madre che allatta con circa 6000 UI/die. Questa dose porta il contenuto di vitamina D del latte materno a livelli equivalenti all'integrazione diretta del lattante, mentre le dosi materne standard di 400-600 UI/die non bastano. Supera però il limite abituale di 4000 UI/die, quindi si usa solo su indicazione e sotto controllo medico. Dopo il primo anno, l'apporto raccomandato sale a 600 UI/die per i bambini tra 1 e 18 anni [15].

Sì, a dosi elevate. La tossicità da vitamina D è rara e si verifica con dosi alte somministrate in modo cronico. La manifestazione principale è l'ipercalcemia con ipercalciuria (troppo calcio nelle urine), conseguenza di un assorbimento intestinale eccessivo di calcio. La soglia biochimica classica di tossicità è un livello sierico di vitamina D sopra 150 ng/mL (375 nmol/L), di solito accompagnato da un livello molto basso di paratormone (PTH soppresso). La calcemia raggiunge valori sopra 11 mg/dL (2,75 mmol/L) e si accompagna a ipercalciuria. I sintomi dell'intossicazione da vitamina D comprendono inappetenza, nausea, vomito, stitichezza, poliuria, polidipsia, debolezza muscolare, confusione. Nelle forme gravi compaiono litiasi renale (calcoli renali), nefrocalcinosi (calcificazioni diffuse nei reni), insufficienza renale acuta, pancreatite, aritmie e calcificazioni vascolari [16].

L'integrazione cronica con vitamina D non dovrebbe superare, per fascia d'età:

• 1000 UI/die — lattanti sotto i 6 mesi;
• 1500 UI/die — tra 6 e 12 mesi;
• 2500 UI/die — tra 1 e 3 anni;
• 3000 UI/die — tra 4 e 8 anni;
• 4000 UI/die — sopra i 9 anni, compresa la gravidanza e l'allattamento.

La tossicità clinica richiede di solito un apporto cronico sopra 10000 UI/die per più mesi. Nei lattanti e nei bambini, la tossicità compare quasi sempre per errori di dosaggio. Rispettare le dosi raccomandate per fascia d'età ed evitare l'associazione con un apporto eccessivo di calcio riduce molto questo rischio [16].

La sintesi cutanea di vitamina D è innescata esclusivamente dalle radiazioni UV nella banda 290-315 nm (UVB). Solo circa l'1% degli UVB che vengono dal sole raggiunge la superficie del suolo. La quantità che arriva alla pelle dipende dall'angolo zenitale solare, quindi da latitudine, stagione e ora del giorno. Alle latitudini sopra i 35°, la sintesi cutanea è minima o assente d'inverno [9]. Anche il fototipo cutaneo modifica l'efficienza della sintesi cutanea di vitamina D. Le persone con pelle molto chiara (fototipo I di Fitzpatrick) sintetizzano quantità significative di vitamina D con 10-15 minuti di esposizione di viso e braccia al sole estivo. Le persone con pelle scura (fototipi V-VI) hanno bisogno di esposizioni molto più lunghe.

L'esposizione al sole non è raccomandata come strategia principale per alzare i livelli di vitamina D, perché gli UVB sono il principale fattore eziologico dei tumori della pelle, melanoma compreso. L'esposizione diretta al sole va addirittura evitata nei lattanti sotto i sei mesi. I bambini più grandi dovrebbero usare abbigliamento protettivo, cappelli e creme solari con SPF di almeno 15-30. I lettini abbronzanti artificiali sono controindicati, perché classificati come cancerogeni di gruppo 1. Il gradiente nord-sud suggerisce in effetti un ruolo dell'esposizione agli UVB nell'incidenza del diabete mellito di tipo 1. Anche così, la raccomandazione medica resta ottenere la vitamina D dagli alimenti, eventualmente arricchiti, e dagli integratori, non da un'esposizione prolungata al sole [15].

Il calcitriolo è la forma ormonale attiva della vitamina D, e l'alfacalcidolo è un precursore che salta il passaggio renale limitante e viene convertito nel fegato in calcitriolo. Entrambi agiscono direttamente sul recettore della vitamina D [6].

Il calcitriolo somministrato a pazienti con diagnosi recente di diabete mellito di tipo 1 non ha effetti sulla conservazione della funzione beta-cellulare residua, sul peptide C stimolato o sulla riduzione dell'HbA1c. Il calcitriolo o l'alfacalcidolo non sono per questo raccomandati per la prevenzione o per il controllo metabolico nel diabete mellito di tipo 1 [17].

La “luna di miele”, ovvero la remissione parziale, è un periodo transitorio che può comparire dopo la diagnosi. In esso la funzione beta-cellulare residua si riprende in parte, il fabbisogno di insulina a volte scende a zero e il controllo glicemico si stabilizza. Conservare anche solo una piccola secrezione di insulina propria è clinicamente rilevante. Si associa a una minore variabilità glicemica, a meno ipoglicemie e a un rischio più basso di complicanze microvascolari a lungo termine. La vitamina D è stata proposta come adiuvante per prolungare questa fase, per il suo ottimo profilo di sicurezza e per l'alta frequenza della sua insufficienza all'esordio della malattia [18].

Purtroppo non ci sono prove conclusive sul beneficio dell'integrazione con vitamina D allo scopo di prolungare la luna di miele. Nessuna linea guida attuale raccomanda la vitamina D come standard per prolungare la luna di miele [5]. La ricerca attuale sta esplorando combinazioni tra la vitamina D e altre sostanze, in cui la vitamina D agisce come adiuvante immunomodulatore, senza che al momento ci siano conclusioni pratiche [4].