Vitamin D kod dijabetesa tipa 1: rizik, dodaci i sigurnost

Vitamin D djeluje kao hormon koji usmjerava imunosni sustav, a ne tek kao obična hranjiva tvar. Njegov se djelatni oblik (kalcitriol) veže na receptor za vitamin D. Taj je receptor prisutan u gotovo svim stanicama imunosnog sustava (T- i B-limfocitima, makrofagima, dendritičkim stanicama, stanicama prirodnim ubojicama i neutrofilima). Kad se pokrene, nadzire stvaranje stotina molekula uključenih u ispravan rad imunosnog sustava. Kad dendritičke stanice dođu u dodir s vitaminom D, mijenjaju ponašanje i postaju podnošljivije prema vlastitom tijelu [1].

Učinci se protežu na obje grane imunosti. U grani prirođene imunosti vitamin D potiče stvaranje protumikrobnih peptida, čime jača opću obranu od infekcija, i smiruje upalu. U grani prilagodljive imunosti vitamin D ravnotežu T-limfocita pomiče s proupalnih podvrsta prema regulacijskim, smirujućim podvrstama podnošljivosti. To je preslagivanje ključno za održavanje imunosne podnošljivosti, kako ne bismo napadali vlastito tijelo. Objašnjava i zašto je manjak vitamina D često povezan s autoimunim bolestima [1].

Beta-stanice u gušteračnim otočićima na sebi imaju receptore za vitamin D. Sposobne su i pokrenuti vitamin D, pretvarajući ga u kalcitriol. Tako stvoren kalcitriol djelovat će upravo na beta-stanicu koja ga je stvorila (autokrini učinak), s povoljnim učincima na stvaranje inzulina i na njegovo brzo otpuštanje kad je potrebno. Bez dovoljnog unosa vitamina D beta-stanice luče manje inzulina kao odgovor na porast glukoze u krvi. Njihov odgovor na porast glukoze postaje sporiji i naposljetku nedovoljan [2].

Vitamin D štiti preživljavanje beta-stanica. Uz to kalcitriol smanjuje programiranu staničnu smrt (apoptozu) beta-stanica. Ta smrt nastupa kad se u pogonu za proizvodnju inzulina nakupe otrovni ostatci (stres endoplazmatske mrežice). Tako se teško oštećena stanica ukloni kako bi se zaštitile one još nezahvaćene; cijena je ipak gubitak beta-stanica, a vitamin D taj gubitak ograničava. Svi ti mehanizmi objašnjavaju zašto dugotrajan manjak vitamina D smanjuje i lučnu sposobnost i broj beta-stanica gušterače [3].

Dijabetes tipa 1 autoimuna je bolest u kojoj autoreaktivni T-limfociti uništavaju beta-stanice gušterače. Vitamin D u taj proces zadire izravno, preslagujući imunosni odgovor. Kalcitriol (pokrenuti vitamin D) koči razvoj posebnih vrsta autoreaktivnih T-limfocita i smanjuje stvaranje onih tvari kojima oni napadaju beta-stanice. Istodobno pokrenuti vitamin D potiče razvoj regulacijskih T-limfocita, koji održavaju podnošljivost prema beta-stanicama [4].

Na razini gušterače te se promjene pretvaraju u smanjenje mjesne upale, uz zaštitu beta-stanica od napada citotoksičnih T-limfocita. Vitamin D smanjuje izražavanje na površini beta-stanica onih struktura koje imunosnom sustavu olakšavaju njihovo prepoznavanje. Pacijenti koji imaju protiv GAD, protiv IA-2 ili protiv ZnT8 usmjerena autoprotutijela uglavnom imaju niže razine vitamina D u odnosu na one koji nemaju nijedno od tih autoprotutijela. Važno je ipak napomenuti da dodavanje vitamina D ne snizuje titar tih protutijela. Vitamin D ne preporučuje se kao poseban preventivni zahvat za šećernu bolest tipa 1 [5].

Receptor za vitamin D (VDR) bjelančevina je smještena u jezgri. Da bi se vezao na svoj receptor, vitamin D mora prvo doći do njega, dakle ući u jezgru. Kad se VDR pokrene, budući da je već u jezgri, vrlo mu je lako pristupiti DNA i potaknuti izražavanje ciljnih gena [6].

VDR se izražava u više od 30 vrsta tkiva, uključujući stanice imunosnog sustava, beta-stanice gušterače, enterocite, bubrežne stanice, osteoblaste, keratinocite i mišićne stanice. Tako razumijemo zašto vitamin D u tijelu ima toliko učinaka [6].

Više razine vitamina D u djetinjstvu povezane su s manjim rizikom od razvoja autoprotutijela protiv gušteračnih otočića. Moguće je ipak da to ne vrijedi u svim populacijama [7].

Zasad se smatra da postoji povezanost između manjka vitamina D i rizika od autoimunosti, ali nema dovoljno dokaza za utvrđivanje uzročnosti [5]. Posljedično stvari zasad tumačimo kao puku povezanost. Moguće je da ono što mijenja razine vitamina D zapravo mijenja rizik od DT1. Održavanje dovoljne razine vitamina D u djetinjstvu ostaje razborita mjera [8].

Učestalost šećerne bolesti tipa 1 u djece silno se razlikuje u svijetu, a jedan je od najjasnijih zemljopisnih obrazaca nagib sjever-jug. Sjevernoeuropske zemlje (Finska, Švedska, Norveška) imaju najveće stope učestalosti, dok sredozemna (uz iznimku Sardinije, u Italiji) i ekvatorijalna područja bilježe znatno manje [9]. Ta raspodjela dijelom odražava stvaranje vitamina D u koži, koje ovisi o izloženosti UV zračenju u pojasu 290–315 nm (UVB). Količina UVB-a koja dođe do kože naglo pada kako se kut sunčeve svjetlosti povećava. Iznad otprilike 35° sjeverno ili južno stvaranje je u koži tijekom zimskih mjeseci najmanje moguće [9].

To se ograničenje stvaranja u koži pridodaje kraćem boravku na otvorenom, odjeći koja pokriva kožu i onečišćenju zraka. Zajedno bi to moglo povećati rizik od DT1, po mogućnosti i preko manjeg stvaranja vitamina D [9]. Osobe tamnije kože vitamin D stvaraju sporije, što pogoršava stanje među doseljenicima iz ekvatorijalnih u sjeverna područja. Zemljopisna širina ipak nije jedina promjenjiva veličina. Sardinija, iako je na južnoj širini, ima učestalost šećerne bolesti tipa 1 usporedivu s Finskom, vjerojatno zbog genetskih posebnosti vezanih uz HLA (humani leukocitni antigen) [10]. Zemljopisna se širina čini prije populacijskim biljegom razine vitamina D. DT1 ima višečimbenički uzrok (više uzroka), pa je za njegovu pojavu potrebno nekoliko stvari.

Da, sezonski obrazac postoji. Epidemiološki registri sa sjeverne i s južne polutke dosljedno potvrđuju sezonski obrazac dijagnoze šećerne bolesti tipa 1. Učestalost je novootkrivenih slučajeva veća u jesen i zimu, s vrhuncem u hladnim mjesecima, a manja ljeti [11]. Taj je obrazac izraženiji u starije djece i adolescenata u odnosu na onu ispod pet godina. Razine vitamina D u serumu uglavnom su najniže krajem zime i početkom proljeća, a najviše krajem ljeta. Poklapanje najniže točke koncentracije vitamina D s vrhuncem dijagnoza DT1 tumačilo se kao sezonsko smanjenje zaštitnog podešavanja imunosnog sustava [9].

Ta je povezanost ipak vrlo vjerojatno tek slučajnost jer vitamin D nije jedini upleteni sezonski čimbenik. Infekcije enterovirusima, osobito Coxsackie B, također imaju sličan sezonski obrazac i mogući su okidač autoimunosti otočića [9]. Druga je opažena pojava učinak godišnjeg doba rođenja. Čini se da djeca rođena u proljeće imaju blago veći rizik od razvoja šećerne bolesti tipa 1. Moguća su objašnjenja niska majčina razina vitamina D u posljednjem tromjesečju ili izloženost virusima oko rođenja. Današnji model tu sezonalnost objašnjava kao zbroj više izloženosti: manjka vitamina D, virusa i prehrambenih promjena, i to na podlozi genetske sklonosti (osobito HLA), kao što pokazuje slika ispod [11] [12].

Da, povezanost postoji. Razvoj beta-stanica gušterače i imunosno programiranje ploda odvijaju se u maternici. To je navelo na pomisao da bi majčina razina vitamina D mogla utjecati na rizik od šećerne bolesti tipa 1 u djeteta. U majke je niska razina vitamina D u trećem tromjesečju povezana s povećanim rizikom za dijete. Povezanost se pojavljuje prije svega uz genetsku sklonost vezanu uz receptor za vitamin D [13] [14]. Nije dokazan zaštitni učinak majčina uzimanja vitamina D na autoimunost otočića u budućeg djeteta [5].

Predloženo je ključno razdoblje drugo i treće tromjesečje, kad se razvijaju timus i endokrine stanice gušterače, a novorođenački se imunosni sustav baždari. Nijedna međunarodna smjernica ne preporučuje uzimanje vitamina D u trudnoći posebno radi sprječavanja šećerne bolesti tipa 1 u djeteta [5]. Neke smjernice ipak predlažu doze u trudnoći veće od uobičajenog unosa od 600 IJ/dan — obično do 4000 IJ/dan, gornje podnošljive granice — zbog drugih važnih koristi. Među njima su smanjenje rizika od preeklampsije, prijevremenog poroda, niske porođajne težine i novorođenačke smrtnosti. Dozu ipak treba odrediti zajedno s liječnikom koji ti prati trudnoću. Održavanje dovoljne razine vitamina D u trudnoći (po mogućnosti zdravim načinom života) dobra je preporuka, s koristima i za majčino i za plodovo zdravlje.

Neka promatračka istraživanja (slabe kakvoće) pokazuju malu povezanost između uzimanja vitamina D u djetinjstvu i nešto manjeg rizika od kasnije šećerne bolesti tipa 1. Ne postoje nasumična nadzirana istraživanja s dovoljnom statističkom snagom koja bi uzimanje vitamina D u djetinjstvu provjerila kao zaštitni čimbenik za razvoj šećerne bolesti tipa 1 [5]. Promatračka su istraživanja ranjiva na mnoge zbunjujuće čimbenike (druge razlike među uspoređivanim skupinama, koje ishod mogu objasniti same).

Obitelji u kojima se vitamin D uzima u većim dozama uglavnom se razlikuju od onih koje koriste manje doze ili ih uopće ne koriste. Zasad se uzimanje vitamina D ne preporučuje za sprječavanje šećerne bolesti tipa 1. Rano otkrivanje počiva na probiru autoprotutijela u osoba s velikim rizikom; samo testiranje ne snizuje rizik od razvoja bolesti, nego je otkriva prije pojave simptoma. Može se koristiti i teplizumab, radi odgode napredovanja iz stadija 2 u stadij 3 (vrlo skup). Redovito uzimanje vitamina D u dojenčadi i djece preporučuje se zbog drugih dokazanih koristi, poput sprječavanja rahitisa, normalnog rasta u visinu i smanjenja dišnih infekcija [15].

Majčino mlijeko sadrži vrlo malo vitamina D, nedovoljno za potrebe dojenčeta. Isključivo dojena dojenčad koja ne dobiva dodatak vitamina D izložena je opasnosti od (blagog) manjka vitamina D, osobito zimi i na sjevernim širinama. Sva dojena ili djelomično dojena dojenčad mora dobivati 400 IJ/dan vitamina D od prvih dana života, uz veće doze u nedonoščadi (prilagođene težini) [15]. Dojenčad hranjena pripravkom ne treba dodatak ako popije otprilike litru obogaćenog pripravka dnevno.

Ako popiju manje, i njima treba 400 IJ/dan. Proučena je i mogućnost da dodatak od oko 6000 IJ/dan uzima dojilja. Ta doza sadržaj vitamina D u majčinu mlijeku podiže na razine jednake izravnom dodatku dojenčetu, dok uobičajene majčine doze od 400–600 IJ/dan nisu dovoljne. Ona ipak prelazi uobičajenu granicu od 4000 IJ/dan, pa se koristi samo po liječničkom savjetu i pod liječničkim nadzorom. Nakon prve godine preporučen unos raste na 600 IJ/dan za djecu između 1 i 18 godina [15].

Da, pri visokim dozama. Otrovanje vitaminom D je rijetko i nastupa pri visokim dozama uzimanima dugotrajno. Glavno je očitovanje hiperkalcemija i hiperkalciurija (previše kalcija u mokraći), kao posljedica prekomjernog upijanja kalcija u crijevu. Klasičan je biokemijski prag za otrovanje razina vitamina D u serumu iznad 150 ng/mL (375 nmol/L), obično uz vrlo nisku razinu paratireoidnog hormona (potisnut PTH). Kalcij u krvi doseže vrijednosti iznad 11 mg/dL (2,75 mmol/L) i prati ga hiperkalciurija. Simptomi otrovanja vitaminom D obuhvaćaju gubitak teka, mučninu, povraćanje, zatvor, poliuriju, polidipsiju, mišićnu slabost, smetenost. U teškim se oblicima pojave bubrežni kamenci, nefrokalcinoza (raširena kalcifikacija u bubrezima), akutno zatajenje bubrega, pankreatitis, poremećaji ritma i kalcifikacije žila [16].

Dugotrajno uzimanje vitamina D ne bi smjelo prijeći, po dobnim skupinama:

• 1000 IJ/dan — dojenčad ispod 6 mjeseci;
• 1500 IJ/dan — između 6 i 12 mjeseci;
• 2500 IJ/dan — između 1 i 3 godine;
• 3000 IJ/dan — između 4 i 8 godina;
• 4000 IJ/dan — iznad 9 godina, uključujući trudnoću i dojenje.

Kliničko otrovanje obično traži dugotrajan unos iznad 10 000 IJ/dan kroz nekoliko mjeseci. U dojenčadi i djece otrovanje gotovo uvijek nastane zbog pogrešaka u doziranju. Pridržavanje preporučenih doza po dobnim skupinama i izbjegavanje spoja s prekomjernim unosom kalcija znatno smanjuje taj rizik [16].

Stvaranje vitamina D u koži pokreće isključivo UV zračenje u pojasu 290–315 nm (UVB). Do površine tla dođe samo oko 1% UVB-a koji dolazi sa sunca. Količina koja dođe do kože ovisi o zenitnom kutu sunca, dakle o zemljopisnoj širini, godišnjem dobu i dobu dana. Na širinama iznad 35° stvaranje je u koži zimi najmanje moguće ili ga uopće nema [9]. Na djelotvornost stvaranja vitamina D u koži utječe i kožni fototip. Osobe vrlo svijetle kože (Fitzpatrick tip I) znatne količine vitamina D stvore za 10–15 minuta izlaganja lica i ruku ljetnom suncu. Osobama tamne kože (tipovi V–VI) trebaju mnogo dulja izlaganja.

Izlaganje suncu ne preporučuje se kao glavna strategija za podizanje razine vitamina D jer je UVB glavni uzročni čimbenik za rak kože, uključujući melanom. Izravno izlaganje suncu treba čak i izbjegavati u dojenčadi ispod šest mjeseci. Starija bi djeca trebala koristiti zaštitnu odjeću, šešire i kremu za sunčanje sa zaštitnim faktorom od najmanje 15–30. Umjetni su solariji zabranjeni jer su razvrstani kao karcinogeni skupine 1. Nagib sjever-jug doista upućuje na ulogu izloženosti UVB-u u učestalosti šećerne bolesti tipa 1. Ipak, medicinska preporuka ostaje dobivanje vitamina D iz namirnica, po mogućnosti obogaćenih, i iz dodataka, a ne dugotrajnim izlaganjem suncu [15].

Kalcitriol je djelatan hormonski oblik vitamina D, a alfakalcidol je preteča koja zaobilazi ograničavajući bubrežni korak i u jetri se pretvara u kalcitriol. Oba djeluju izravno na receptor za vitamin D [6].

Kalcitriol dan pacijentima s novootkrivenom šećernom bolešću tipa 1 nema učinka na očuvanje preostale funkcije beta-stanica, na potaknuti C-peptid ni na smanjenje HbA1c. Kalcitriol ili alfakalcidol zato se ne preporučuju za sprječavanje ni za metabolički nadzor kod šećerne bolesti tipa 1 [17].

„Medeni mjesec”, odnosno djelomična remisija, prolazno je razdoblje koje se može pojaviti nakon dijagnoze. U njemu se preostala funkcija beta-stanica djelomično oporavi, potreba za inzulinom katkad padne na nulu, a nadzor glukoze se ustali. Očuvanje čak i male količine vlastitog lučenja inzulina klinički je važno. Povezano je s manjom promjenjivošću glukoze, s manje hipoglikemija i s manjim rizikom od dugoročnih mikrovaskularnih komplikacija. Vitamin D predložen je kao dopunsko sredstvo za produljenje te faze, zbog svog odličnog sigurnosnog profila i velike rasprostranjenosti njegova manjka na početku bolesti [18].

Nažalost, nema uvjerljivih dokaza o koristi uzimanja vitamina D radi produljenja medenog mjeseca. Nijedna današnja smjernica ne preporučuje vitamin D kao standard za produljenje medenog mjeseca [5]. Današnja istraživanja ispituju spojeve vitamina D s drugim tvarima, gdje vitamin D djeluje kao dopunsko sredstvo koje podešava imunosni sustav, a zasad nemaju praktičnih zaključaka [4].