Virusne i bakterijske infekcije kod dijabetesa tipa 1

Virus može pokrenuti uništavanje beta-stanica gušterače na pet glavnih načina. Prvi je molekularna mimikrija, koja nastaje kad virusne bjelančevine građom nalikuju nekim područjima (autoantigenima) beta-stanica. Stanice imunosnog sustava (T-limfociti) isprva se pokrenu protiv virusa, a potom napadnu i beta-stanice. Primjerice, određena bjelančevina (2C) iz Coxsackievirusa B4 vrlo nalikuje područjima GAD65 beta-stanice. Drugi način, izravno uništavanje stanica, obuhvaća zarazu beta-stanica, umnažanje virusa unutar stanica i njihovo uništenje. Treći način, šteta uz put, obuhvaća stvaranje škodljivog proupalnog okruženja oko beta-stanica, koje na tom mjestu pokreće autoreaktivne T-limfocite, bez unakrsne reakcije s virusom. Pod taj bi način mogla spadati i „citokinska oluja” (pretjeran upalni odgovor imunosnog sustava) povezana s infekcijom SARS-CoV-2 [1].

Četvrti način, trajna infekcija, obuhvaća viruse koji uspostave kroničnu infekciju u beta-stanicama i u stanicama gušteračnih vodova, uz malen broj virusa u svakoj stanici. Trajna prisutnost virusa u tim stanicama izaziva stres (na razini endoplazmatske mrežice) i otpuštanje ulomaka stanice, koji nadražuju imunosni sustav. Coxsackievirus B može se zadržati u beta-stanicama, stanicama gušteračnih vodova, crijevu i timusu, a oni služe kao spremišta za ponovnu zarazu u bilo kojem budućem trenutku. Peti način, neizbirljivo (superantigensko) pokretanje, obuhvaća vezanje ulomaka virusa na T-limfocite. Ti se limfociti tada pokrenu protiv širokog niza mogućih neprijatelja, među kojima su (pogreškom) i beta-stanice, kao što pokazuje slika ispod [2].

Dob u kojoj se dijete susretne s virusnom infekcijom ključna je za rizik od razvoja dijabetesa tipa 1. Prve godine života ključno su razdoblje sazrijevanja imunosnog sustava. Dugotrajne infekcije enterovirusom B (a ne kratke, pojedinačne) u prvim godinama života povezane su s razvojem autoimunosti otočića, odnosno imunosnog napada na beta-stanice gušterače. Dišne infekcije u prvih šest mjeseci života znatno povećavaju rizik da se poslije razviju autoprotutijela (uz iznimku dišnog virusa zvanog adenovirus C). To ističe krajnju ranjivost dojenčadi [3]. Riječ je ipak o povećanju rizika, a ne o izvjesnosti. Dišne su infekcije u dojenčadi vrlo česte, a velika većina djece koja ih prebole nikad ne razvije dijabetes tipa 1.

Prve virusne infekcije u dobi od 6-12 mjeseci povezane su s manjim rizikom od dijabetesa tipa 1. To upućuje na to da rana izloženost virusima može imati i zaštitan učinak uvježbavanja imunosnog sustava, u skladu s higijenskom pretpostavkom. U ranom djetinjstvu imunosni sustav još sazrijeva. Izloženost virusnim infekcijama u toj dobi može pomoći u objašnjenju zašto učestalost dijabetesa tipa 1 danas najbrže raste u djece ispod pet godina [4].

Od svih proučavanih virusa enterovirusi (osobito Coxsackievirus B) najjače su povezani s dijabetesom tipa 1. Virus rubeole (u prirođenoj infekciji) bio je povezan s razvojem šećerne bolesti u 12-20% pacijenata sa sindromom prirođene rubeole. Programi cijepljenja taj rizik jako smanjuju, ali ga ne uklanjaju posve, osobito ondje gdje je obuhvat cijepljenjem malen. SARS-CoV-2 treći je virus sa znatnim dokazima, uz 42% veći rizik od otkrivanja dijabetesa tipa 1 nakon infekcije bolešću COVID-19 u djece [2].

Među ostale povezane viruse, ali s ograničenijim dokazima, spada rotavirus. Postoji molekularna mimikrija (sličnost) između jedne rotavirusne bjelančevine i određenih malih ulomaka (autoantigena IA-2 i GAD65) beta-stanica gušterače. Virus zaušnjaka povijesno je bio povezan s dijabetesom tipa 1. Cijepljenje MMR taj rizik jako smanjuje. Virus Epstein-Barr ne pokazuje jasne dokaze povezanosti s dijabetesom tipa 1, a citomegalovirus ima izmiješane dokaze, uz istraživanja i za i protiv. Parehovirusi, parvovirus B19 i virusi gripe zasad se procjenjuju, a početni ishodi upućuju na povezanost, ali možda slabu.

Enterovirusi, osobito Coxsackievirus B, smatraju se glavnim okolišnim čimbenicima upletenima u nastanak dijabetesa tipa 1. Istraživanje DiViD (Diabetes Virus Detection) prvo je prikupilo gušteračno tkivo od živih pacijenata s novootkrivenim dijabetesom tipa 1. U gušterači je otkrilo žive enteroviruse u sve šestero proučavanih pacijenata, u odnosu na samo 2 od 11 osoba u usporednoj skupini. Istraživanje TEDDY najveće je prospektivno kohortno istraživanje od rođenja. Ono je analiziralo viruse iz stolice (fekalni virom) i našlo povezanost između dugotrajnih infekcija enterovirusom B (a ne kratkih ili pojedinačnih) i razvoja autoimunosti otočića [3].

Šestomjesečno protuvirusno liječenje u djece s novootkrivenim dijabetesom tipa 1 smanjuje brzinu pada C-peptida na manje od polovice. Taj je peptid biljeg inzulina koji tijelo stvara. Pad je u liječenoj skupini iznosio 11%, u odnosu na 24% u skupini s placebom [5]. Druga prospektivna kohortna istraživanja od rođenja koja su dokaze učvrstila jesu DIPP (Finska), DAISY (Colorado, SAD), MIDIA (Norveška) i BABYDIET (Njemačka). Djeca koja poslije razviju autoimunost otočića imaju manjkav protuvirusni imunosni odgovor na infekciju enterovirusom. Čini se stoga da genetska sklonost dijabetesu tipa 1 obuhvaća i imunosnu ranjivost na enteroviruse (imunosni ih sustav ne napada djelotvorno) [4].

Postoje naznake, iz triju smjerova. Dokazi koji rotavirus povezuju s dijabetesom tipa 1 počivaju na trima stupovima: molekularnoj mimikriji, životinjskim modelima i epidemiološkim podacima nakon cijepljenja. Jedan mali ulomak bjelančevine u rotavirusu pokazuje 56% istovjetnosti i 100% sličnosti s važnim područjem autoantigena otočića IA-2. Drugi ulomak pokazuje 75% istovjetnosti s dijelom GAD65. Oba se rizična područja iz rotavirusa vežu na molekulu HLA-DR4 (naslijeđenu inačicu imunosnog sustava), koja daje sklonost dijabetesu tipa 1.

Jedno je istraživanje prospektivno pratilo djecu s velikim genetskim rizikom za dijabetes tipa 1. Pojava ili porast protutijela protiv IA-2 poklopila se s infekcijom rotavirusom u 86% slučajeva, onih protiv inzulina u 62%, a onih protiv GAD u 50% [6]. Epidemiološki su podaci o zaštitnom učinku cijepljenja protiv rotavirusa na učestalost dijabetesa tipa 1 obećavajući. Nedavno je istraživanje potvrdilo pad učestalosti u 7 od 8 analiziranih zemalja. Nedavna je metaanaliza na 4,4 milijuna djece izračunala 13% manji rizik u cijepljene djece nego u necijepljene [7].

Tijekom pandemije bolesti COVID-19 porastao je broj slučajeva hiperglikemije, dijabetičke ketoacidoze i novootkrivene šećerne bolesti, što upućuje na to da virus SARS-CoV-2 može biti okidač za dijabetes tipa 1. Laboratorijska su istraživanja pokazala da SARS-CoV-2 može izravno zaraziti i beta-stanice gušterače (endokrinu gušteraču) i stanice zadužene za lučenje probavnih enzima (egzokrinu gušteraču). Virusna infekcija smanjuje sposobnost lučenja inzulina i potiče smrt dijela beta-stanica njihovom vlastitom odlukom, kako bi zaštitile ostale (apoptoza). Učestalost dijabetesa tipa 1 bila je 14% veća u prvoj godini pandemije i 27% veća u drugoj. Ukupno je dijabetička ketoacidoza na početku porasla za 26%. U djece i adolescenata rizik od pokretanja hiperglikemijskog oblika dijabetesa tipa 1 nakon infekcije SARS-CoV-2 bio je 42% veći, a u djece ispod 12 godina rastao je na +67% [8].

Neizravni čimbenici pandemije (smanjena dostupnost zdravstvenih službi, zakašnjela dijagnostika, društvena osamljenost) možda su bili važniji od same virusne infekcije. Čini se da nema znatne povezanosti između infekcije SARS-CoV-2 i predsimptomatske autoimunosti dijabetesa tipa 1 (stadiji 1 i 2) [1].

Registar CoviDIAB međunarodni je registar pacijenata s novonastalom šećernom bolešću povezanom s infekcijom bolešću COVID-19. Osnovala ga je skupina od 17 međunarodnih stručnjaka za šećernu bolest, a objavljen je u New England Journal of Medicine u lipnju 2020. Registar je stvoren radi ispitivanja dvosmjernog odnosa opaženog između bolesti COVID-19 i šećerne bolesti. S jedne strane, šećerna bolest povećava težinu bolesti COVID-19. Prema podacima dostupnima pri osnivanju registra, 20-30% smrti od bolesti COVID-19 dogodilo se u osoba koje su ujedno imale šećernu bolest. S druge strane, u pacijenata s bolešću COVID-19 prijavljeni su mnogi slučajevi novootkrivene šećerne bolesti [9].

Registar CoviDIAB, namijenjen istraživačima, prikuplja podrobne kliničke podatke o pacijentima s potvrđenom hiperglikemijom, dokumentiranom infekcijom bolešću COVID-19, bez šećerne bolesti u povijesti i s prethodno normalnim vrijednostima glikiranog hemoglobina (HbA1c). Glavni su ciljevi utvrditi razmjer i fenotip novonastale šećerne bolesti povezane s bolešću COVID-19, ispitati epidemiološka obilježja i patogenezu te dobiti putokaze o primjerenom vođenju tih pacijenata. Temeljno je pitanje na koje registar želi odgovoriti predstavlja li šećerna bolest nakon bolesti COVID-19 klasičan dijabetes tipa 1, dijabetes tipa 2 ili možda nov oblik šećerne bolesti.

Sa stajališta sprječavanja dijabetesa tipa 1 važne su tri strategije cijepljenja: cijepljenje protiv rotavirusa, cijepljenje protiv rubeole i razvoj cjepiva protiv enterovirusa. Cijepljenje protiv rotavirusa ima najbolja istraživanja o padu učestalosti dijabetesa tipa 1 nakon uvođenja tog cijepljenja [7]. Cijepljenje protiv rubeole (sastavnica cjepiva MMR) svelo je sindrom prirođene rubeole u razvijenim zemljama na rijetke slučajeve, a s njim i šećernu bolest povezanu s prirođenom rubeolom.

Najinovativniji je pristup razvoj višedjelnog, neaktiviranog cjepiva usmjerenog na Coxsackievirus B 1-5. Znanstvena se osnova temelji na dokazima da su infekcije tim virusima okolišni čimbenici upleteni u nastanak dijabetesa tipa 1. Cjepivo je osmišljeno upravo za sprječavanje akutnih infekcija, a time i za moguće sprječavanje autoimunog uništavanja beta-stanica [10].

Iako su dokazi manje izravni nego za viruse, promjene crijevnog mikrobioma i neke bakterijske infekcije mogu pridonijeti nastanku dijabetesa tipa 1. U jednogodišnje dojenčadi postoje crijevni mikrobni biljezi povezani s budućim razvojem dijabetesa tipa 1 [11]. Moguće je da promjena crijevne flore olakšava prijelaz nekih otrova iz debelog crijeva u krv. Učinci na mehanizme upletene u nastanak dijabetesa tipa 1 još su nepoznati.

Poseban proučavan bakterijski uzročnik jest Mycobacterium avium podvrste paratuberculosis (MAP), znatno povezan s dijabetesom tipa 1. Čini se da postoji vrlo jaka povezanost između prisutnosti protutijela protiv MAP i dijabetesa tipa 1, ali ne i povezanost s dijabetesom tipa 2 [12]. Sardinija vjerojatno ima najveću učestalost dijabetesa tipa 1 u svijetu (otprilike 74 nova slučaja na 100 000 godišnje, više od Finske). Otok ujedno ima osobito veliku učestalost infekcije MAP.

Odnos između ponovljenih infekcija u ranom djetinjstvu i rizika od dijabetesa tipa 1 je složen. Higijenska pretpostavka upućuje na to da smanjena izloženost infekcijama u ranom djetinjstvu (urbanizacija, prekomjerna higijena, antibiotici) imunosni sustav lišava uvježbavanja koje mu treba. On tada slabije razlikuje vanjske napade od vlastitih tkiva tijela. To povećava rizik od autoimunih bolesti. Pretpostavku podupire veća učestalost dijabetesa tipa 1 u zemljama s višim higijenskim standardima (npr. Finska, Švedska). Prema istoj je pretpostavci učestalost manja ondje gdje djeca ranije dođu u dodir s okolišnim mikrobima, primjerice u Rusiji i u Rumunjskoj. Pretpostavka ubrzivača usredotočuje se na inzulinsku rezistenciju i metabolički stres kao čimbenike koji ubrzavaju gubitak beta-stanica pokrenut bilo kojim drugim mehanizmom, poznatim ili nepoznatim.

Ponovljene infekcije mogu pridonijeti stvaranjem raznih tvari koje nastaju i u borbi s imunosnim sustavom, a koje povećavaju inzulinsku rezistenciju [13]. Pretpostavka plodnog polja predlaže da upala izazvana virusnom infekcijom gnoji gušteračno okruženje. To na ograničeno vrijeme stvara povoljne uvjete za nastanak autoreaktivnih T-limfocita. Učinak infekcija ovisi o vrsti, količini, vremenu i trajanju tih infekcija te o djetetovoj genetskoj podlozi. Dugotrajne su infekcije enterovirusom B škodljive, dok rana izloženost adenovirusima može biti zaštitna [4].