D-vitamin 1-es típusú cukorbetegségben: kockázat, pótlás és biztonság

A D-vitamin nem egyszerű tápanyagként, hanem az immunrendszert irányító hormonként működik. Aktív formája (kalcitriol) a D-vitamin-receptorhoz kötődik. Ez a receptor az immunrendszer szinte minden sejtjén jelen van (T- és B-limfociták, makrofágok, dendritikus sejtek, természetes ölősejtek és neutrofilek). Aktiválódása után több száz olyan molekula termelését szabályozza, amely az immunrendszer megfelelő működésében részt vesz. Amikor a dendritikus sejtek D-vitaminnal találkoznak, megváltoztatják a viselkedésüket, és toleránsabbá válnak a saját szervezettel szemben [1].

A hatások az immunitás mindkét ágára kiterjednek. A veleszületett immunitás ágában a D-vitamin serkenti az antimikrobiális peptidek termelését, erősítve a fertőzések elleni általános védekezést, és csillapítja a gyulladást. A szerzett immunitás ágában a D-vitamin a T-limfociták egyensúlyát a gyulladáskeltő altípusoktól a szabályozó, csillapító, toleranciát fenntartó altípusok felé tolja el. Ez az átrendeződés nélkülözhetetlen az immuntolerancia fenntartásához, hogy ne támadjuk meg a saját szervezetünket. Azt is magyarázza, miért jár együtt a D-vitamin-hiány gyakran autoimmun betegségekkel [1].

A hasnyálmirigy-szigetek béta-sejtjein D-vitamin-receptorok találhatók. A D-vitamin aktiválására is képesek: kalcitriollá alakítják. Az így keletkező kalcitriol éppen arra a béta-sejtre hat, amely előállította (autokrin hatás), és kedvezően befolyásolja az inzulin szintézisét és szükség esetén annak gyors kibocsátását. Megfelelő D-vitamin-bevitel nélkül a béta-sejtek kevesebb inzulint választanak el a vércukor emelkedésére. A vércukor-emelkedésre adott válaszuk lassabbá, végül elégtelenné válik [2].

A D-vitamin védi a béta-sejtek túlélését. Ráadásul a kalcitriol csökkenti a béta-sejtek programozott sejthalálát (apoptózisát). Ez a halál akkor következik be, amikor mérgező maradványok halmozódnak fel az inzulintermelés gépezetében (endoplazmatikus retikulum stressz). Így a súlyosan károsodott sejt kiiktatódik, hogy a még ép sejtek védve legyenek; ennek ára azonban a béta-sejtek elvesztése, és a D-vitamin ezt a veszteséget korlátozza. Mindezek a mechanizmusok magyarázzák, miért csökkenti a tartós D-vitamin-hiány a hasnyálmirigy béta-sejtjeinek elválasztó képességét és számát egyaránt [3].

Az 1-es típusú cukorbetegség olyan autoimmun betegség, amelyben autoreaktív T-limfociták pusztítják el a hasnyálmirigy béta-sejtjeit. A D-vitamin közvetlenül beavatkozik ebbe a folyamatba, mert átrendezi az immunválaszt. A kalcitriol (aktivált D-vitamin) gátolja bizonyos autoreaktív T-limfocita-fajták kialakulását, és csökkenti azoknak az anyagoknak a termelését, amelyekkel a béta-sejteket támadják. Ezzel egyidejűleg az aktivált D-vitamin serkenti a regulátor T-limfociták kialakulását, amelyek fenntartják a béta-sejtekkel szembeni toleranciát [4].

A hasnyálmirigy szintjén ezek a változások a helyi gyulladás csökkenését jelentik, és megvédik a béta-sejteket a citotoxikus T-limfociták támadásától. A D-vitamin csökkenti azoknak a szerkezeteknek a megjelenését a béta-sejtek felszínén, amelyek segítik az immunrendszert abban, hogy könnyebben felismerje őket. Az anti-GAD-, anti-IA-2- vagy anti-ZnT8- autoantitestek hordozó betegek D-vitamin-szintje általában alacsonyabb azokénál, akiknél ezek az autoantitestek nincsenek jelen. Fontos megjegyezni azonban, hogy a D-vitamin-pótlás nem csökkenti ezen antitestek titerét. A D-vitamin nem javasolt az 1-es típusú diabetes mellitus célzott megelőző beavatkozásaként [5].

A D-vitamin-receptor (VDR) a sejtmagban elhelyezkedő fehérje. Ahhoz, hogy a D-vitamin a receptorához kötődjön, előbb el kell jutnia hozzá, vagyis be kell hatolnia a sejtmagba. Miután a VDR aktiválódott, a sejtmagban lévén nagyon könnyen hozzáfér a DNS-hez, és serkenti a célgének kifejeződését [6].

A VDR több mint 30-féle szövetben fejeződik ki, köztük az immunrendszer sejtjeiben, a hasnyálmirigy béta-sejtjeiben, a bélhámsejtekben, a vesesejtekben, az oszteoblasztokban, a keratinocitákban és az izomsejtekben. Így érthető, miért van a D-vitaminnak ennyiféle hatása a szervezetben [6].

A magasabb gyermekkori D-vitamin-szint kisebb kockázattal jár együtt arra nézve, hogy a hasnyálmirigy-szigetek ellen autoantitestek alakuljanak ki. Elképzelhető azonban, hogy ez nem minden népességben érvényes [7].

Jelenleg úgy tartjuk, hogy összefüggés van a D-vitamin-hiány és az autoimmunitás kockázata között, de nincs elég bizonyíték az okozati kapcsolat megállapításához [5]. Ezért egyelőre pusztán összefüggésként értelmezzük a dolgokat. Lehet, hogy éppen azok a tényezők módosítják valójában az 1-es típusú cukorbetegség kockázatát, amelyek a D-vitamin-szintet is befolyásolják. A megfelelő gyermekkori D-vitamin-ellátottság fenntartása így is körültekintő lépés marad [8].

Az 1-es típusú diabetes mellitus gyermekkori előfordulása világszerte rendkívül eltérő, és az egyik legvilágosabb földrajzi mintázat az észak-déli lejtő. Az észak-európai országokban (Finnország, Svédország, Norvégia) a legmagasabbak az előfordulási arányok, míg a mediterrán (Szardínia, Olaszország kivételével) és az egyenlítői térségekben jelentősen alacsonyabbak [9]. Ez az eloszlás részben a bőrben zajló D-vitamin-szintézist tükrözi, amely a 290–315 nm sávba eső UV-sugárzásnak (UVB) való kitettségtől függ. A bőrt elérő UVB mennyisége drasztikusan csökken, ahogy a napfény beesési szöge nő. Nagyjából 35° északi vagy déli szélesség felett a bőrben zajló szintézis a téli hónapokban minimális [9].

A bőrben zajló szintézis e korlátjához társul a szabadban töltött rövidebb idő, a bőrt fedő öltözék és a levegőszennyezés. Ezek együtt növelhetik az 1-es típusú cukorbetegség kockázatát, akár a kisebb D-vitamin-képződés révén is [9]. A sötétebb bőrűek lassabban állítanak elő D-vitamint, ami súlyosbítja az egyenlítői térségekből északra vándorlók helyzetét. A földrajzi szélesség azonban nem az egyetlen változó. Szardíniában, bár déli szélességen fekszik, az 1-es típusú diabetes mellitus előfordulása a finnországihoz hasonló, valószínűleg HLA-hoz kötődő genetikai sajátosságok miatt [10]. A földrajzi szélesség inkább a népesség D-vitamin-ellátottságának jelzőjének tűnik. Az 1-es típusú cukorbetegség kialakulása többtényezős (több oka van), így több dolog együttállása kell a megjelenéséhez.

Igen, a szezonális mintázat létezik. Az északi és a déli félteke járványtani nyilvántartásai következetesen megerősítik az 1-es típusú diabetes mellitus diagnózisának évszakos mintázatát. Az újonnan felismert esetek száma ősszel és télen magasabb, a hideg hónapokban tetőzik, nyáron pedig alacsonyabb [11]. Ez a mintázat a nagyobb gyermekeknél és a serdülőknél kifejezettebb, mint az öt év alattiaknál. A szérum D-vitamin-szintje szintén rendszerint a tél végén és a tavasz elején a legalacsonyabb, a nyár végén pedig a legmagasabb. A D-vitamin-koncentráció mélypontjának és az 1-es típusú cukorbetegség diagnózisai csúcsának egybeesését a védő immunszabályozás évszakos gyengüléseként értelmezték [9].

Ez az összefüggés azonban nagyon könnyen puszta véletlen is lehet, mert nem a D-vitamin az egyetlen érintett évszakos tényező. Az enterovírus-fertőzések, különösen a Coxsackie B, szintén hasonló évszakos mintázatot mutatnak, és a szigetsejtek elleni autoimmunitás lehetséges kiváltói [9]. Másik megfigyelt jelenség a születési évszak hatása. A tavasszal születetteknél némileg nagyobbnak tűnik az 1-es típusú diabetes mellitus kialakulásának kockázata. Lehetséges magyarázat az anya alacsony D-vitamin-ellátottsága az utolsó trimeszterben vagy a perinatális vírusexpozíció. A mai modell ezt az évszakosságot több expozíció összegeként magyarázza: D-vitamin-hiány, vírusok és étrendi eltérések, mindez genetikai fogékonyság (különösen HLA, humán leukocita-antigén) talaján, ahogy az alábbi ábra mutatja [11] [12].

Igen, van összefüggés. A hasnyálmirigy béta-sejtjeinek fejlődése és a magzati immunprogramozás a méhben zajlik. Ez vetette fel, hogy az anya D-vitamin-ellátottsága befolyásolhatja a gyermek 1-es típusú diabetes mellitus-kockázatát. Az anya alacsony harmadik trimeszterbeli D-vitamin-szintje a gyermek megnövekedett kockázatával jár együtt. Az összefüggés mindenekelőtt akkor mutatkozik, ha fennáll a D-vitamin-receptorral kapcsolatos genetikai fogékonyság [13] [14]. Nem igazolódott, hogy az anyai D-vitamin-pótlás védene a leendő gyermek szigetsejt-autoimmunitásától [5].

A feltételezett kritikus időszak a második és a harmadik trimeszter, amikor a csecsemőmirigy és a hasnyálmirigy belső elválasztású sejtjei fejlődnek, és az újszülött immunrendszere behangolódik. Egyetlen nemzetközi irányelv sem javasol terhesség alatti D-vitamin-pótlást kifejezetten a gyermek 1-es típusú diabetes mellitusának megelőzésére [5]. Egyes irányelvek ugyanakkor a terhességben a szokásos napi 600 NE-nél nagyobb adagot javasolnak — jellemzően legfeljebb napi 4000 NE-t, a még elviselhető felső határt — más fontos előnyök miatt. Ilyen a preeclampsia, a koraszülés, az alacsony születési súly és az újszülöttkori halálozás kockázatának csökkentése. Az adagot azonban a terhességedet követő orvossal együtt kell eldönteni. A megfelelő D-vitamin-ellátottság fenntartása a terhesség alatt (ideális esetben egészséges életmóddal) jó javaslat, az anya és a magzat egészségének egyaránt kedvez.

Néhány (gyenge minőségű) megfigyeléses vizsgálat kis mértékű összefüggést mutat a gyermekkori D-vitamin-pótlás és a későbbi 1-es típusú diabetes mellitus valamivel kisebb kockázata között. Nincsenek megfelelő statisztikai erejű, randomizált, kontrollált beavatkozásos vizsgálatok, amelyek a gyermekkori D-vitamin-pótlást az 1-es típusú diabetes mellitus kialakulása elleni védőtényezőként vizsgálnák [5]. A megfigyeléses vizsgálatok sok zavaró tényezőre érzékenyek (az összehasonlított csoportok közötti egyéb különbségekre, amelyek önmagukban is magyarázhatják az eredményt).

Azok a családok, amelyekben nagyobb adagban adnak D-vitamint, általában eltérnek azoktól, amelyek kisebb adagot vagy semmit nem használnak. Jelenleg a D-vitamin-pótlás nem javasolt az 1-es típusú diabetes mellitus megelőzésére. A korai felismerés a nagy kockázatúak autoantitest-szűrésén alapul; maga a vizsgálat nem csökkenti a betegség kialakulásának kockázatát, hanem a tünetek megjelenése előtt fedi fel azt. Használható a teplizumab is, amely késlelteti a 2. stádiumból a 3.-ba való haladást (nagyon drága). A csecsemők és gyermekek rutinszerű D-vitamin-pótlása más, bizonyított előnyök miatt javasolt, például az angolkór megelőzése, a normális testmagasság-növekedés és a légúti fertőzések csökkentése miatt [15].

Az anyatej nagyon kevés D-vitamint tartalmaz, ami nem fedezi a csecsemő szükségletét. A kizárólag szoptatott csecsemőknél, akik nem kapnak D-vitamin-készítményt, (enyhe) D-vitamin-hiány alakulhat ki, különösen télen és északi szélességeken. Minden szoptatott vagy részben szoptatott csecsemőnek az élet első napjaitól napi 400 NE D-vitamint kell kapnia, koraszülötteknél nagyobb, testsúlyhoz igazított adagban [15]. A tápszerrel táplált csecsemőknek nincs szükségük pótlásra, ha naponta körülbelül egy liter dúsított tápszert fogyasztanak.

Ha ennél kevesebbet, nekik is napi 400 NE-t kell kapniuk. Vizsgált alternatíva, hogy a szoptató anya kapjon körülbelül napi 6000 NE-t. Ez az adag az anyatej D-vitamin-tartalmát a csecsemő közvetlen pótlásával egyenértékű szintre emeli, míg a szokásos anyai napi 400–600 NE nem elegendő. Meghaladja azonban a szokásos napi 4000 NE-s határt, ezért kizárólag orvosi tanácsra és orvosi felügyelet mellett alkalmazzák. Az első év után az ajánlott bevitel napi 600 NE-re emelkedik az 1 és 18 év közötti gyermekeknél [15].

Igen, nagy adagoknál. A D-vitamin-mérgezés ritka, és tartósan adott nagy adagoknál fordul elő. Fő megnyilvánulása a hiperkalcémia és a hiperkalciuria (túl sok kalcium a vizeletben), a kalcium túlzott bélből való felszívódásának eredményeként. A mérgezés klasszikus biokémiai küszöbe a 150 ng/ml (375 nmol/l) feletti szérum D-vitamin-szint, amelyet rendszerint nagyon alacsony mellékpajzsmirigy-hormonszint (elnyomott PTH) kísér. A vér kalciumszintje 11 mg/dl (2,75 mmol/l) feletti értéket ér el, és hiperkalciuria társul hozzá. A D-vitamin-mérgezés tünetei közé tartozik az étvágytalanság, a hányinger, a hányás, a székrekedés, a sok vizelés, a fokozott szomjúság, az izomgyengeség és a zavartság. Súlyos formában vesekő, nefrokalcinózis (szétszórt meszesedés a vesékben), heveny veseelégtelenség, hasnyálmirigy-gyulladás, ritmuszavarok és érfali meszesedések jelennek meg [16].

A tartós D-vitamin-pótlás korcsoportonként nem haladhatja meg a következőket:

• napi 1000 NE — 6 hónapnál fiatalabb csecsemőknél;
• napi 1500 NE — 6 és 12 hónapos kor között;
• napi 2500 NE — 1 és 3 éves kor között;
• napi 3000 NE — 4 és 8 éves kor között;
• napi 4000 NE — 9 éves kor felett, a terhességet és a szoptatást is beleértve.

A klinikai mérgezéshez rendszerint napi 10000 NE feletti, több hónapon át tartó bevitel szükséges. Csecsemőknél és gyermekeknél a mérgezés szinte mindig adagolási hiba miatt következik be. A korcsoportonként ajánlott adagok betartása és a túlzott kalciumbevitellel való társítás kerülése jelentősen csökkenti ezt a kockázatot [16].

A bőrben zajló D-vitamin-szintézist kizárólag a 290–315 nm sávba eső UV-sugárzás (UVB) indítja be. A Napból érkező UVB-nek csak mintegy 1%-a éri el a talaj felszínét. Az, hogy ebből mennyi jut a bőrre, a Nap zenitszögétől, tehát a földrajzi szélességtől, az évszaktól és a napszaktól függ. A 35° feletti szélességeken a bőrben zajló szintézis télen minimális vagy hiányzik [9]. A bőr fototípusa szintén megváltoztatja a bőrben zajló D-vitamin-szintézis hatékonyságát. A nagyon világos bőrűek (Fitzpatrick I. típus) 10–15 perc alatt jelentős mennyiségű D-vitamint állítanak elő, ha az arcukat és a karjukat éri a nyári napfény. A sötét bőrűeknek (V–VI. típus) sokkal hosszabb kitettségre van szükségük.

A napozás nem javasolt fő eszközként a D-vitamin-szint emelésére, mert az UVB a bőrrákok, köztük a melanoma fő kiváltó tényezője. A hat hónaposnál fiatalabb csecsemőknél a közvetlen napfényt egyenesen kerülni kell. A nagyobb gyermekek viseljenek védőruházatot, kalapot, és használjanak legalább 15–30 fényvédő faktorú naptejet. A szoláriumok ellenjavalltak, mert az 1. csoportba tartozó rákkeltő tényezőnek minősülnek. Az észak-déli lejtő valóban felveti az UVB-expozíció szerepét az 1-es típusú diabetes mellitus előfordulásában. Az orvosi ajánlás ettől függetlenül az marad, hogy a D-vitamint táplálékból, adott esetben dúsított élelmiszerből és készítményből szerezd be, ne hosszan tartó napozásból [15].

A kalcitriol a D-vitamin aktív, hormonális formája, az alfakalcidol pedig olyan előanyag, amely megkerüli a vesében zajló korlátozó lépést, és a májban alakul kalcitriollá. Mindkettő közvetlenül a D-vitamin-receptorra hat [6].

A frissen diagnosztizált 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknek adott kalcitriolnak nincs hatása a béta-sejtek maradék működésének megőrzésére, a stimulált C-peptidre, sem a HbA1c csökkentésére. A kalcitriol és az alfakalcidol ezért nem javasolt az 1-es típusú diabetes mellitus megelőzésére vagy anyagcsere-beállítására [17].

A „mézeshetek”, vagyis a részleges remisszió átmeneti időszak, amely a diagnózis után jelentkezhet. Ekkor a béta-sejtek maradék működése részben helyreáll, az inzulinigény olykor nullára csökken, és a vércukor-beállítás stabilizálódik. Már a saját inzulinelválasztás kis részének megőrzése is klinikailag jelentős. Kisebb vércukor-ingadozással, kevesebb hipoglikémiával és a hosszú távú kisér-szövődmények alacsonyabb kockázatával jár együtt. A D-vitamint kiegészítő eszközként vetették fel e szakasz meghosszabbítására, kiváló biztonsági profilja és a betegség kezdetén gyakori hiánya miatt [18].

Sajnos nincs meggyőző bizonyíték a D-vitamin-pótlás hasznára a mézeshetek meghosszabbítása céljából. Egyetlen jelenlegi irányelv sem javasolja a D-vitamint bevett eszközként a mézeshetek meghosszabbítására [5]. A jelenlegi kutatás a D-vitamin és más anyagok kombinációit vizsgálja, amelyekben a D-vitamin immunszabályozó kiegészítőként hat, egyelőre gyakorlati következtetés nélkül [4].