Bağırsak mikrobiyomu ve tip 1 diyabet riski

Bağırsak mikrobiyomu, sindirim kanalınızda yaşayan bütün mikroorganizmaları ve onların genetik malzemesini kapsar; mikroorganizma topluluğunun kendisine mikrobiyota denir. Bakterileri, virüsleri, mantarları ve arkeleri (çok dayanıklı, tek hücreli basit organizmaları) içerir. Mikrobiyomun en yoğun bulunduğu yer kalın bağırsaktır. Kolonda, yüzlerce farklı türe ait yaklaşık on binlerce milyar bakteri vardır. Mikrobiyotanız bir parmak izi gibi size özgüdür ve doğumdan başlayarak, doğum biçiminin, emzirmenin, beslenmenin, çevrenin ve ilaçlara maruz kalmanın etkisiyle oluşur [1].

Bu mikroorganizmalar basit kaçak yolcular değildir. Besin liflerini sindirmenize yardım eder, vitaminler (K vitamini ve B grubundan bazıları) üretir, bağışıklık sistemini eğitir ve bağırsak engelinin bütünlüğünü korurlar. Mikrobiyotanın bileşimi dengeliyken buna öbiyoz denir; bu, metabolik ve bağışıklık sağlığıyla birlikte görülen bir durumdur. Bu denge ister çeşitliliğin yitirilmesiyle ister iltihap yanlısı bakterilerin çoğalmasıyla bozulduğunda disbiyoz ortaya çıkar. Disbiyoz, aralarında tip 1 diyabetin de bulunduğu otoimmün hastalıklar da dahil olmak üzere pek çok süregen hastalıkta rol oynar [1].

Evet, tip 1 diyabetli kişilerde mikrobiyal çeşitliliği daha düşük bir mikrobiyom görülme eğilimi vardır. Başlıca bakteri grupları arasındaki oran, özellikle Firmicutes ile Bacteroidetes arasında, değişmiştir. Faecalibacterium prausnitzii ve Roseburia gibi bütirat üreten bakteriler daha az, bazı Bacteroides türleri gibi iltihap yanlısı profili olan bakteriler ise daha çoktur. Bu değişiklikler koruyucu metabolitlerin üretimini azaltır ve düşük dereceli süregen iltihabı kolaylaştırabilir [2].

Önemli bir nokta, bu değişikliklerin yalnızca klinik tip 1 diyabet başladıktan sonra ortaya çıkmamasıdır. Genetik riski olan çocuklarda mikrobiyota değişiklikleri kimi zaman kendine özgü otoantikorlar ortaya çıkmadan, yani klinik başlangıçtan önce bile gözlendi. Bu, disbiyozun hastalığın yalnızca bir sonucu olmadığını, pankreasın beta hücrelerini yıkan otoimmün sürece katkıda bulunabileceğini düşündürür. Neden-sonuç yönü henüz araştırılıyor, ama riskli bir çocuğun mikrobiyal profili hastalığın gelecekteki gidişi hakkında yararlı ipuçları verebilir [2].

Nasıl doğduğunuz, bağırsağınızın ilk mikrobiyal kolonizasyonunu etkiler. Vajinal doğumda bebek annenin vajinal ve bağırsak mikrobiyotasıyla temas eder ve başlıca Lactobacillus ile Bifidobacterium gibi türlerle kolonize olur. Bu bakteriler bağışıklık sisteminin olgunlaşmasına ve sağlıklı bir bağırsak engelinin gelişmesine yardım eder. Sezaryenle doğumda yenidoğanı ilk kolonize eden mikroorganizmalar daha çok deriden, hastane ortamından ve sağlık personelinin deri florasından gelir. Böylece mikrobiyotanın başlangıçtaki bileşimi belirgin biçimde değişir [3].

Bu farklı kolonizasyon, "olgun" bir mikrobiyotanın gelişimini genellikle geciktirir ve epidemiyolojik olarak bağışıklık aracılı hastalıklar için biraz artmış bir riskle ilişkili bulunmuştur. Ancak burada olgunlaşmanın engellenmesi değil, yalnızca gecikmesi söz konusudur. Bu farkı düzeltmek için "vajinal tohumlama", yani annenin vajinal mikrobiyotasının yenidoğanın derisine ve mukozalarına denetimli aktarımı düşünüldü. Bu uygulama, enfeksiyon riski ve yararına ilişkin sağlam kanıt bulunmaması nedeniyle bugün önerilmiyor. Doğum biçiminden bağımsız olarak, sağlıklı bir mikrobiyotanın gelişimini desteklemenin en etkili yolu yalnızca anne sütüyle beslenmedir [3].

Probiyotikler, yeterli miktarda verildiğinde konağa yarar sağlayabilen canlı mikroorganizmalardır. Probiyotiklerin tip 1 diyabete karşı koruyabileceği öne sürülen birkaç mekanizma vardır. Bu mekanizmalar şunlardır:

• bağışıklık yanıtının düzenlenmesi;
• bağırsak engelinin güçlenmesi;
• hastalık yapıcı bakterilerle yarışma;
• kısa zincirli yağ asidi üretiminin artması.

Yaşamın ilk aylarında erken probiyotik verilmesi, genetik yatkınlığı olan çocuklarda daha düşük bir adacık otoimmünitesi riskiyle ilişkili olabilir. Etki, verilme zamanına ve kullanılan bakteri suşlarına bağlı olabilir [4].

Bugün probiyotiklerin tip 1 diyabeti önleme stratejisi olarak kullanılması için kesin bir klinik öneri yok. Suşlar arasındaki farklar büyüktür ve ticari bir ürün, etiketleri benzer görünse bile bir başkasıyla eşdeğer değildir. Probiyotikler bazı sindirim sorunlarında yararlı olabilir, ancak diyabet için önleyici bir tedavi sayılmamalıdır. Kendiniz ya da çocuğunuz için kullanmayı düşünüyorsanız suş, doz ve kullanım süresi hakkında hekiminizle konuşun. Sinyal, grup düzeyinde ilişkileri gösteren gözlemsel çalışmalardan gelir; belirli bir çocuk için kanıtlanmış bir yarardan değil. Bu nedenle onları tip 1 diyabeti önlemek amacıyla kullanmayın [4].

Bağırsak duvarı seçici bir süzgeç gibi çalışır. Epitel hücreleri birbirine sıkıca bağlanmıştır; besin ögelerinin emilmesine izin verir, büyük moleküllerin, bakteri parçalarının ve besin antijenlerinin, yani kana ulaştığında alerjik tepkileri tetikleyebilen besin proteini parçalarının dolaşıma geçmesini engeller. Bu bağlantılar gevşediğinde artmış bağırsak geçirgenliğinden ya da "geçirgen bağırsaktan" söz ederiz. Tip 1 diyabetli hastalarda bağırsak hücreleri arasındaki bağlantılar biraz daha gevşektir [5].

Bağırsak engeli biraz daha geçirgen duruma gelirse, bazı bakteri ve besin antijenleri bağırsak duvarındaki bağışıklık sistemine ulaşmayı başarır. Vücudun bağışıklık hücrelerinin büyük bir bölümü oradadır. Genetik yatkınlığı olan bir kişide bu yinelenen maruziyet, bağışıklık toleransının yitimine ve bazı koşullarda beta hücrelerine yönelik otoimmünitenin ortaya çıkışına katkıda bulunabilir. Artmış bağırsak geçirgenliği, otoimmüniteyi ve tip 1 diyabeti tetiklemeye tek başına yetmez. Ancak genetiği, mikrobiyotayı ve çevresel etmenleri kapsayan bir yapbozun önemli bir parçası olabilir. Dengeli beslenme, lifler ve gereksiz antibiyotik kullanımından kaçınmayla sağlıklı bir bağırsak mukozasının korunması, birçok yararı olan bir davranıştır, aşağıdaki şekilde görüldüğü gibi [5].

Antibiyotikler yaşam kurtarır, ama seçici davranmaz. Bir enfeksiyonu tedavi ederken antibiyotik, bağırsaktaki yararlı bakterileri de yok eder. Küçük çocuklarda, özellikle yaşamın ilk 2-3 yılında mikrobiyota olgunlaşır ve bağışıklık sistemini eğitir. Bu dönemde her antibiyotik kürü çeşitliliği azaltabilir, bütün türleri geçici olarak yok edebilir ve uygun olmayan bazı bakterilerin çoğalmasını kolaylaştırabilir. Mikrobiyota, antibiyotik tedavisi bittikten sonra kısmen düzelir; ancak özellikle yinelenen kürler ya da geniş spektrumlu antibiyotikler verildiğinde tam düzelme güvence altında değildir [6].

Epidemiyolojik çalışmalar, erken çocuklukta antibiyotiklerin sık kullanımı ile tip 1 diyabet de dahil bağışıklık aracılı hastalıklar için daha yüksek bir risk arasında bir ilişki gözledi. İlişki, zorunlu olarak nedensellik anlamına gelmez; ama biyolojik mekanizma akla yatkındır. Daha ileri kuşak sefalosporinler gibi geniş spektrumlu antibiyotiklerin mikrobiyota üzerindeki etkisi, dar spektrumlu penisilinlerinkinden daha büyüktür. Pratik ileti, gerektiğinde antibiyotiklerden kaçınmak değil, onları yalnızca hekim önerisiyle, akıllıca kullanmaktır. Doğrulanmış ya da çok olası bakteriyel enfeksiyonlar için yararlıdır; sıradan solunum yolu virüs hastalıkları için değil [6].

Kısa zincirli yağ asitleri, kısaca SCFA (İngilizce short-chain fatty acids), kolondaki bakteriler sizin sindiremediğiniz besin liflerini mayaladığında üretilir. En önemlileri şunlardır:

• bütirat — kolonu döşeyen hücrelerin başlıca enerji kaynağıdır, bağırsak hücreleri arasındaki sıkı bağlantıların korunmasına yardım eder ve iltihap önleyici etkileri vardır;
• propiyonat — karaciğere ulaşır ve glukoz ile yağ metabolizmasını etkiler;
• asetat — bütün vücutta dolaşır; iştahın ve enerji metabolizmasının düzenlenmesinde rol oynar [7].

Tip 1 diyabet bağlamında SCFA'lar, bağışıklık sistemini düzenledikleri için ilgi çeker. Bütirat, otoimmün yanıtları dizginleyen ve kendi dokularımıza karşı toleransı koruyan düzenleyici T hücrelerinin farklılaşmasını uyarır. Aynı zamanda SCFA'lar bağırsak engelini güçlendirir ve yerel iltihabı azaltır; bu da bağırsaktan gelip kana kaçmış uyarıcı parçalara maruziyeti sınırlar. Tip 1 diyabetli kişilerde bütirat üreten bakteriler ve SCFA düzeyleri daha az olma eğilimindedir. SCFA'lara dayanan, geçerliliği kanıtlanmış bir tedavi girişimi henüz yok; ancak onların doğal üretimini destekleyecek sağlıklı ve çeşitli bir beslenmeyi seçmek akla yatkın görünüyor [7].

Evet, beslenme mikrobiyota üzerinde en hızlı ve en güçlü etkisi olan etmenlerden biridir. Besin lifleri mayalanabilen ve mayalanamayan olarak ikiye ayrılır. Mayalanabilen lifler yulafta, baklagillerde, meyvelerde, sebzelerde ve bazı tam tahıllarda bulunur. Yararlı bakterilerin yeğlediği besindir ve kısa zincirli yağ asidi üretimi için temel kaynaktır. Buğday kepeğindekiler gibi mayalanamayan lifler ise başlıca dışkı hacmine ve bağırsak hareketlerine katkıda bulunur. Çeşitli bitkiler açısından zengin, değişken bir beslenme çok türlü bir mikrobiyotayı destekler ve bu çeşitlilik bağırsak sağlığının tanınmış bir göstergesidir [8].

İşlenmiş ürünlerin, rafine şekerlerin ve niteliği düşük yağların egemen olduğu çağdaş beslenme genel olarak lif açısından yoksuldur. Bu eksikliğe "lif açığı" denir ve yararlı bakterilerin azalmasıyla, düşük dereceli iltihapla, metabolik ve otoimmün hastalıklar için daha yüksek bir riskle birlikte görülür. Tip 1 diyabeti önlemek için mucizevi bir beslenme düzeni yoktur; ancak bitkisel çeşitliliği yüksek, tam tahıllı, baklagilli, meyveli, sebzeli, kuruyemişli ve tohumlu bir beslenmenin genel ilkeleri, diyabet kılavuzları da dahil olmak üzere uluslararası kılavuzlarca desteklenir. Yapabileceğiniz şey, mikrobiyotanızın uyum sağlamasına olanak vermek ve sindirim rahatsızlığından kaçınmak için lif alımınızı yavaş yavaş artırmaktır [8].

Fekal mikrobiyota nakli, kısaca FMT, titizlikle seçilmiş sağlıklı bir vericiden alınan işlenmiş dışkının bir hastanın bağırsağına aktarılması demektir. İşlem kolonoskopi, nazoduodenal sonda ya da ağızdan alınan kapsüllerle yapılır. Bugün FMT'nin açıkça geçerliliği kanıtlanmış tek bir kullanım alanı vardır: sonuçların çok iyi olduğu yinelenen ya da ağır Clostridioides difficile enfeksiyonu. Tip 1 diyabet de dahil olmak üzere başka hastalıklarda FMT, yararına ilişkin açık kanıt bulunmadığı için tümüyle deneysel sayılır [9].

Tip 1 diyabet tanısı yakın zamanda konmuş kişilerde birkaç ön çalışma yapıldı. Bu çalışmalar, kişinin kendisinden ya da bir başkasından yapılan FMT'nin beta hücrelerinin yıkımını yavaşlatıp kısmi remisyon dönemini uzatıp uzatamayacağını araştırdı. Sonuçlar karışıktır ve hiçbir klinik öneriye izin vermez. Kısıtlılıklar şunlarla ilgilidir:

• vericiden gelen kaynağın değişkenliği;
• bazı bulaşıcı etkenlerin aktarılma riski;
• standartlaşmanın olmaması;
• uzun dönemli etkilerin henüz bilinmemesi.

Tip 1 diyabetin önlenmesi ya da tedavisi için FMT önerilmez [9].