Genetyka a ryzyko cukrzycy typu 1

Geny HLA (antygen leukocytów ludzkich), położone na chromosomie 6, kodują elementy niezbędne do tego, by Twój układ odpornościowy odróżniał komórki własne od obcych. W cukrzycy typu 1 pewne warianty HLA zwiększają szansę, że układ odpornościowy błędnie rozpozna komórki beta trzustki jako struktury obce. To uruchamia atak autoimmunologiczny, który stopniowo je niszczy [1].

Region HLA odpowiada za mniej więcej połowę całkowitego ryzyka genetycznego cukrzycy typu 1. Najsilniej predysponujące podtypy to HLA DR3-DQ2 i DR4-DQ8. Jeśli masz oba podtypy jednocześnie (heterozygota DR3/DR4), Twoje ryzyko jest najwyższe ze wszystkich kombinacji HLA (ponad 15 razy większe niż w populacji ogólnej). Około 90–95% osób z cukrzycą typu 1 ma HLA-DR3 i/albo HLA-DR4, wobec około 40% populacji ogólnej [1] [2].

Tak. Nie wszystkie warianty HLA zwiększają ryzyko. Jeśli masz wariant ochronny HLA (allel), prawdopodobieństwo rozwoju cukrzycy typu 1 jest u Ciebie wyraźnie mniejsze, nawet przy obecności innych czynników ryzyka. Oznacza to, że układ HLA działa i jak przyspieszacz, i jak hamulec ryzyka autoimmunologicznego [1].

Do najważniejszych wariantów ochronnych (alleli) należą DRB1*1501 i DQB1*0602 (DQ6). Wariant DQB1*0602 występuje u około 20% populacji ogólnej, ale u mniej niż 1% pacjentów z cukrzycą typu 1. Każdy z nas ma dwa warianty HLA, po jednym na każdej z dwóch kopii chromosomu 6. Nawet jeśli masz również wariant wysokiego ryzyka (na drugim chromosomie 6), obecność DQB1*0602 mocno osłabia jego wpływ, choć nie znosi go całkowicie. Twoje ryzyko rozwoju cukrzycy typu 1 pozostaje wyraźnie mniejsze [3].

Jeśli masz cukrzycę typu 1, ryzyko życiowe zachorowania Twojego brata albo siostry wynosi około 6–10%. W populacji ogólnej ryzyko życiowe to około 0,4%. Ryzyko to zmienia się w zależności od stopnia zgodności HLA między wami. Jeśli rodzeństwo jest wobec Ciebie identyczne w HLA, ryzyko rośnie do około 15–25%. Jeśli dzielicie tylko jedno z dwóch miejsc HLA, ryzyko wynosi około 5–7%. Jeśli nie dzielicie żadnego wariantu HLA, ryzyko spada do około 1% albo nawet mniej [4].

Zgodność u bliźniąt dwujajowych (każde z własnym łożyskiem) w cukrzycy typu 1 jest podobna jak u rodzeństwa niebliźniaczego. Liczby te podkreślają znaczenie obserwacji krewnych pierwszego stopnia osób chorych poprzez programy przesiewowe autoprzeciwciał, jak pokazuje rysunek poniżej [4].

Ryzyko dla dziecka zależy od tego, które z rodziców choruje, i od konkretnego genotypu HLA. Jeśli cukrzycę typu 1 ma ojciec, ryzyko dziecka wynosi około 6–9%. Jeśli chorobę ma matka, ryzyko jest mniejsze, około 2–4%. Przyczyna tej różnicy nie jest w pełni poznana, ale może wiązać się z mechanizmami tolerancji immunologicznej matki w czasie ciąży [5].

Jeśli oboje rodzice mają cukrzycę typu 1, ryzyko dziecka rośnie do około 25%, zbliżając się do zgodności obserwowanej u bliźniąt jednojajowych (dzielących to samo łożysko). Te wzorce przekazywania potwierdzają, że cukrzyca typu 1 nie dziedziczy się w sposób prosty (mendlowski). Choroba podlega modelowi złożonemu (wielogenowemu), w którym wiele czynników genetycznych i środowiskowych decyduje, czy ostatecznie się ujawni [5] [6].

Około 90% osób, u których rozwija się cukrzyca typu 1, nie ma znanego krewnego z tą samą chorobą. Dzieje się tak z kilku ważnych powodów. Po pierwsze, cukrzyca typu 1 wymaga zbiegu wielu genów ryzyka u tej samej osoby (jest chorobą wielogenową). Każdy z tych genów może być bezobjawowo przenoszony przez członków rodziny, którzy nigdy nie zachorują, ale go przekazują [4].

Po drugie, geny ryzyka są w populacji ogólnej częste (około 40% osób ma HLA-DR3 albo DR4), lecz tylko bardzo mała część nosicieli przechodzi do autoimmunizacji i choroby klinicznej. Po trzecie, środowiskowe czynniki wyzwalające (zakażenia wirusowe, czynniki żywieniowe, zmiany mikrobiomu ) są niezbędne do uruchomienia procesu autoimmunologicznego u osoby podatnej genetycznie. Większość nosicieli genów ryzyka nigdy nie styka się z właściwą kombinacją czynników wyzwalających w krytycznym oknie podatności [7].

Genetyczny wskaźnik ryzyka cukrzycy typu 1 (T1D-GRS) to wartość liczbowa łącząca w jedną liczbę wpływ wielu wariantów genetycznych (HLA i spoza HLA). Liczba ta odzwierciedla Twoją ogólną podatność genetyczną na rozwój cukrzycy typu 1. Poza regionem HLA istnieje ponad 80 miejsc genetycznych związanych z ryzykiem cukrzycy typu 1. Mniej więcej połowa ryzyka genetycznego wiąże się z regionem HLA, a reszta leży gdzie indziej (poza HLA) [8].

T1D-GRS zastosowany w przesiewie populacyjnym mógłby wskazać ponad dwie trzecie osób, u których rozwinie się cukrzyca typu 1. Podejście to pozwoliłoby wykonywać badanie autoprzeciwciał celowanie, w podgrupie osób o najwyższym ryzyku genetycznym, poprawiając opłacalność. T1D-GRS mógłby też służyć do klasyfikacji typu cukrzycy i potencjalnie do oceny rokowania [8].

Tak. Noworodkowy przesiew genetyczny w kierunku ryzyka cukrzycy typu 1 stosuje się już w kilku programach badawczych i populacyjnych na świecie. Podejście to wykorzystuje genetyczny wskaźnik ryzyka oparty na wariantach HLA i spoza HLA, aby wyodrębnić podgrupę noworodków o najwyższym ryzyku genetycznym. Dzieci te obserwuje się następnie za pomocą okresowych badań autoprzeciwciał [9].

Takie programy dostępne są w Europie (Fr1da w Niemczech, GPPAD – gppad.org), w Australii (type1screen.org) i w Stanach Zjednoczonych (TrialNet – trialnet.org, ASK Health – askhealth.org, CASCADE Kids – cascadekids.org) [10].

Podczas gdy region HLA odpowiada za około 50% ryzyka genetycznego, reszta pochodzi z wielu miejsc spoza HLA rozsianych po całym genomie, z których każde ma niewielki wpływ indywidualny. Ponad 80 takich miejsc potwierdzono w badaniach asocjacyjnych całego genomu (GWAS). Warianty genu insuliny (chromosom 11) wpływają na ekspresję insuliny w grasicy w okresie, gdy układ odpornościowy uczy się tolerancji wobec insuliny. To drugie co do ważności miejsce genetyczne, po HLA [11].

Inne ważne miejsca spoza HLA związane z ryzykiem genetycznym to:

• PTPN22 — koduje fosfatazę tyrozynową regulującą aktywację limfocytów T;
• CTLA4 — koduje receptor hamujący, który wygasza aktywację limfocytów T;
• IL2RA — receptor niezbędny do działania limfocytów T regulatorowych;
• IFIH1 — koduje czujnik wirusowy, a warianty ryzyka czynią go bardziej aktywnym.

Większość wariantów ryzyka spoza HLA leży w obszarach wpływających na ekspresję odpowiednich genów, a nie na strukturę powstających białek [7].

Jeśli Twoje bliźnię jednojajowe (monozygotyczne) ma cukrzycę typu 1, Twoje ryzyko życiowe zachorowania wynosi około 30–70%. Ta zmienność zależy od długości obserwacji i od współdziałania z czynnikami środowiskowymi [12].

To, że zgodność nie wynosi 100%, oznacza, że sama genetyka nie może wywołać cukrzycy typu 1. Gdyby choroba była czysto genetyczna, bliźnięta jednojajowe zawsze chorowałyby oboje. Pozostałą niezgodność przypisuje się czynnikom środowiskowym i zmianom epigenetycznym [12].

Pochodzenie etniczne wyraźnie wpływa na ryzyko cukrzycy typu 1, przede wszystkim przez różnice w częstości wariantów HLA wysokiego ryzyka i ochronnych między populacjami. Cukrzyca typu 1 występuje najczęściej w populacjach pochodzenia północnoeuropejskiego, a najrzadziej w populacjach wschodnioazjatyckich i subsaharyjskich [13].

Różnice te odpowiadają rozpowszechnieniu wariantów HLA wysokiego ryzyka, częstszych w populacjach europejskich. Cukrzyca typu 1 występuje jednak we wszystkich grupach etnicznych na świecie. Jej zapadalność rośnie globalnie, także w regionach o historycznie niskiej zapadalności, jak części Azji i Afryki [13].

Jeśli masz krewnego z cukrzycą typu 1, badanie genetyczne z użyciem genetycznego wskaźnika ryzyka może uzupełnić badanie autoprzeciwciał, ale go nie zastępuje. Wskaźnik dokładniej mówi, jak duże jest Twoje ryzyko i czy potrzebujesz ściślejszej obserwacji.

Jeśli masz krewnego pierwszego stopnia z cukrzycą typu 1, programy takie jak TrialNet (trialnet.org) i GPPAD (gppad.org) oferują bezpłatny przesiew autoprzeciwciał i dalszą obserwację. Możesz też mieć szansę udziału w badaniach nad zapobieganiem chorobie [9]. Przesiew oparty na autoprzeciwciałach w kierunku przedobjawowej cukrzycy typu 1 należy wykonywać u osób z cukrzycą typu 1 w rodzinie albo ze zwiększonym ryzykiem genetycznym. Pierwszym krokiem u krewnych jest więc badanie autoprzeciwciał, a nie badanie genetyczne [14].

Ryzyko genetyczne cukrzycy typu 1 częściowo pokrywa się z ryzykiem innych chorób autoimmunologicznych. Nawet u jednej trzeciej osób z cukrzycą typu 1 występuje już albo wystąpi w ciągu życia co najmniej jedna dodatkowa choroba autoimmunologiczna. Najczęściej towarzyszą cukrzycy typu 1 choroba Hashimoto, choroba Gravesa i Basedowa, celiakia, choroba Addisona, bielactwo, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, miastenia i niedokrwistość złośliwa [15]. Nakładanie to wynika z faktu, że HLA-DR3 i HLA-DR4 predysponują do wielu chorób autoimmunologicznych.

Około 90–95% osób z cukrzycą typu 1 i niemal 99% osób z celiakią ma HLA-DQ2 i/albo HLA-DQ8. Gen spoza HLA, PTPN22, jest czynnikiem ryzyka cukrzycy typu 1, reumatoidalnego zapalenia stawów, tocznia i autoimmunologicznej choroby tarczycy. Warianty CTLA4 zwiększają ryzyko zarówno cukrzycy typu 1, jak i choroby Gravesa i Basedowa oraz autoimmunologicznego zapalenia tarczycy. Także jednogenowe autoimmunologiczne zespoły wielogruczołowe (mutacje genu AIRE, zespół IPEX) mogą obejmować cukrzycę typu 1 jako jeden z wielu objawów autoimmunologicznych [16].

Tak, najczęściej właśnie tak jest: ludzie noszą geny ryzyka i nie chorują na cukrzycę typu 1. Około 30–40% populacji ogólnej ma co najmniej jeden wariant HLA wysokiego ryzyka (DR3 albo DR4), ale cukrzyca typu 1 rozwija się w ciągu życia jedynie u około 0,4% osób. Nawet najbardziej ryzykowna kombinacja HLA (heterozygota DR3/DR4) daje bezwzględne ryzyko życiowe około 5–7% przy braku obciążenia rodzinnego [4].

Pokazuje to, że podatność genetyczna jest konieczna, ale niewystarczająca. Cukrzyca typu 1 wymaga połączenia predyspozycji genetycznej, środowiskowych czynników wyzwalających i uruchomienia autoimmunizacji (potwierdzonej pojawieniem się autoprzeciwciał wyspowych), działających w określonej kolejności [14].

Cukrzyca typu 1 rozwija się poprzez współdziałanie genów i środowiska. Podatność genetyczna tworzy podstawę, a czynniki środowiskowe działają jak wyzwalacze. Uruchamiają one i/albo przyspieszają autoimmunologiczne niszczenie komórek beta trzustki [17].

Głównymi potencjalnie zaangażowanymi czynnikami środowiskowymi są zakażenia wirusowe, które mogą uruchomić autoimmunizację przez mimikrę molekularną albo przez bezpośrednie uszkodzenie komórek beta u osób podatnych genetycznie. Gen spoza HLA, IFIH1 (kodujący czujnik obecności wirusa), stanowi bezpośrednie ogniwo genetyczne między ekspozycją na wirusy a uruchomieniem autoimmunizacji. Badano też czynniki żywieniowe, z niejednoznacznymi wynikami [17].