Genetische Veranlagung und Risiko für Typ-1-Diabetes

Die HLA-Gene (humanes Leukozytenantigen) auf Chromosom 6 kodieren Bausteine, die für die Fähigkeit Ihres Immunsystems entscheidend sind, eigene von fremden Zellen zu unterscheiden. Beim Typ-1-Diabetes erhöhen bestimmte HLA-Varianten die Wahrscheinlichkeit, dass das Immunsystem die Betazellen der Bauchspeicheldrüse fälschlich für fremde Strukturen hält. So beginnt ein autoimmuner Angriff, der sie nach und nach zerstört [1].

Die HLA-Region trägt etwa die Hälfte des gesamten genetischen Risikos für einen Typ-1-Diabetes. Die am stärksten prädisponierenden HLA-Untertypen sind DR3-DQ2 und DR4-DQ8. Tragen Sie beide zugleich (heterozygot DR3/DR4), ist Ihr Risiko das höchste aller HLA-Kombinationen — mehr als 15-mal so hoch wie in der Allgemeinbevölkerung. Etwa 90–95 % der Menschen mit Typ-1-Diabetes tragen HLA-DR3 und/oder HLA-DR4, gegenüber rund 40 % in der Allgemeinbevölkerung [1] [2].

Ja. Nicht alle HLA-Varianten erhöhen das Risiko. Tragen Sie eine schützende HLA-Variante (Allel), ist Ihre Wahrscheinlichkeit, einen Typ-1-Diabetes zu entwickeln, deutlich geringer — selbst wenn weitere Risikofaktoren vorliegen. Das HLA-System wirkt also sowohl als Beschleuniger als auch als Bremse des Autoimmunrisikos [1].

Die wichtigsten schützenden Varianten sind DRB1*1501 und DQB1*0602 (DQ6). Die Variante DQB1*0602 findet sich bei etwa 20 % der Allgemeinbevölkerung, aber bei weniger als 1 % der Menschen mit Typ-1-Diabetes. Jede und jeder von uns hat zwei HLA-Varianten, je eine auf jedem der beiden Chromosomen 6. Selbst wenn Sie auf dem einen Chromosom 6 eine Hochrisikovariante tragen, mindert DQB1*0602 deren Wirkung stark, ohne sie ganz aufzuheben. Ihr Risiko für einen Typ-1-Diabetes bleibt deutlich geringer [3].

Wenn Sie einen Typ-1-Diabetes haben, liegt das Lebenszeitrisiko Ihrer Geschwister bei etwa 6–10 %. In der Allgemeinbevölkerung beträgt das Lebenszeitrisiko rund 0,4 %. Wie hoch es genau ausfällt, hängt davon ab, wie ähnlich Ihre HLA-Merkmale sind. Ist Ihr Geschwisterkind HLA-identisch mit Ihnen, steigt das Risiko auf etwa 15–25 %. Teilen Sie nur eine der beiden HLA-Positionen, liegt es bei rund 5–7 %. Haben Sie keine HLA-Variante gemeinsam, sinkt es auf etwa 1 % oder darunter [4].

Die Übereinstimmung bei zweieiigen Zwillingen — jeder mit eigener Plazenta — entspricht derjenigen von Geschwistern ohne Zwillingsschaft. Diese Zahlen unterstreichen, wie wichtig es ist, Angehörige ersten Grades von Betroffenen über Screeningprogramme auf Autoantikörper zu beobachten, wie die Abbildung unten zeigt [4].

Das Risiko des Kindes hängt davon ab, welcher Elternteil betroffen ist, und vom jeweiligen HLA-Genotyp. Hat der Vater einen Typ-1-Diabetes, liegt das Risiko des Kindes bei etwa 6–9 %. Hat die Mutter einen Typ-1-Diabetes, ist es geringer, bei etwa 2–4 %. Der Grund für diesen Unterschied ist nicht vollständig verstanden, könnte aber mit Mechanismen der mütterlichen Immuntoleranz während der Schwangerschaft zusammenhängen [5].

Haben beide Eltern einen Typ-1-Diabetes, steigt das Risiko des Kindes auf etwa 25 % und nähert sich damit der Übereinstimmungsrate bei eineiigen Zwillingen, die sich dieselbe Plazenta teilen. Diese Vererbungsmuster bestätigen, dass der Typ-1-Diabetes nicht nach einem einfachen (mendelschen) Schema vererbt wird. Die Erkrankung folgt einem komplexen (polygenen) Muster, in dem viele genetische und Umweltfaktoren darüber entscheiden, ob sie am Ende auftritt [5] [6].

Etwa 90 % der Menschen, die einen Typ-1-Diabetes entwickeln, haben keine bekannte angehörige Person mit derselben Erkrankung. Dafür gibt es mehrere wichtige Gründe. Erstens ist der Typ-1-Diabetes eine Erkrankung, für die mehrere Risikogene in derselben Person zusammenkommen müssen — eine polygene Erkrankung. Jedes dieser Gene kann von Familienmitgliedern stumm getragen werden, die nie erkranken, es aber weitergeben [4].

Zweitens sind die Risikogene in der Allgemeinbevölkerung häufig: Etwa 40 % tragen HLA-DR3 oder DR4. Nur ein sehr kleiner Teil der Trägerinnen und Träger entwickelt jedoch eine Autoimmunität und eine klinische Erkrankung. Drittens sind auslösende Umweltfaktoren — virale Infektionen, Ernährungsfaktoren, Veränderungen des Mikrobioms — nötig, damit der Autoimmunprozess bei einer genetisch anfälligen Person beginnt. Die meisten Trägerinnen und Träger von Risikogenen treffen im entscheidenden Zeitfenster nie auf die passende Kombination von Auslösern [7].

Der genetische Risikoscore für den Typ-1-Diabetes (T1D-GRS) ist ein Zahlenwert, der die Wirkung mehrerer genetischer Varianten — aus der HLA-Region und außerhalb davon — in einer einzigen Zahl zusammenfasst. Er spiegelt Ihre gesamte genetische Anfälligkeit für einen Typ-1-Diabetes wider. Außerhalb der HLA-Region gibt es über 80 Genorte, die mit dem Risiko zusammenhängen. Etwa die Hälfte des genetischen Risikos liegt in der HLA-Region, der Rest anderswo [8].

Im Bevölkerungsscreening eingesetzt, könnte der T1D-GRS mehr als zwei Drittel der Menschen erkennen, die später einen Typ-1-Diabetes entwickeln. Dieses Vorgehen würde eine gezielte Testung auf Autoantikörper in der Gruppe mit dem höchsten genetischen Risiko erlauben und das Kosten-Nutzen-Verhältnis verbessern. Der T1D-GRS könnte außerdem zur Einordnung der Diabetesform und möglicherweise zur Abschätzung der Prognose dienen [8].

Ja. Ein genetisches Neugeborenenscreening auf das Risiko für einen Typ-1-Diabetes wird weltweit bereits in mehreren Forschungs- und Bevölkerungsprogrammen eingesetzt. Es nutzt den genetischen Risikoscore aus HLA- und Nicht-HLA-Varianten, um jene Neugeborenen zu erkennen, die das höchste genetische Risiko tragen. Sie werden danach durch regelmäßige Tests auf Autoantikörper beobachtet [9].

Solche Screeningprogramme gibt es in Europa (Fr1da in Deutschland, GPPAD – gppad.org), in Australien (type1screen.org) und in den Vereinigten Staaten (TrialNet – trialnet.org, ASK Health – askhealth.org, CASCADE Kids – cascadekids.org) [10].

Während die HLA-Region etwa 50 % des genetischen Risikos beisteuert, stammt der Rest aus vielen Genorten außerhalb davon, verteilt über das gesamte Erbgut, jeder mit einer kleinen Einzelwirkung. Über 80 solcher Genorte wurden durch genomweite Assoziationsstudien (GWAS) bestätigt. Varianten im Insulingen auf Chromosom 11 beeinflussen, wie stark Insulin im Thymus gebildet wird — also in der Phase, in der das Immunsystem die Toleranz gegenüber Insulin lernt. Dies ist nach HLA der zweitwichtigste Genort [11].

Weitere wichtige Genorte außerhalb der HLA-Region sind:

• PTPN22 — kodiert eine Tyrosinphosphatase, die die Aktivierung der T-Lymphozyten reguliert;
• CTLA4 — kodiert einen hemmenden Rezeptor, der die Aktivierung der T-Lymphozyten bremst;
• IL2RA — ein Rezeptor, der für die Funktion der regulatorischen T-Zellen entscheidend ist;
• IFIH1 — kodiert einen Virussensor; die Risikovarianten machen ihn aktiver.

Die meisten Risikovarianten außerhalb der HLA-Region liegen in Bereichen, die eher die Aktivität der jeweiligen Gene beeinflussen als den Aufbau der daraus entstehenden Eiweiße [7].

Hat Ihr eineiiger (monozygoter) Zwilling einen Typ-1-Diabetes, liegt Ihr Lebenszeitrisiko bei etwa 30–70 %. Diese Spanne hängt von der Dauer der Beobachtung und vom Zusammenspiel mit Umweltfaktoren ab [12].

Dass die Übereinstimmung nicht 100 % beträgt, bedeutet: Die Genetik allein kann keinen Typ-1-Diabetes hervorrufen. Wäre die Erkrankung rein genetisch, wären eineiige Zwillinge immer beide betroffen. Der verbleibende Unterschied wird Umweltfaktoren und epigenetischen Veränderungen zugeschrieben [12].

Die Herkunft beeinflusst das Risiko für einen Typ-1-Diabetes deutlich, vor allem über die unterschiedliche Häufigkeit der risikoerhöhenden und schützenden HLA-Varianten in den einzelnen Bevölkerungsgruppen. Am häufigsten tritt der Typ-1-Diabetes in Bevölkerungen nordeuropäischer Herkunft auf, am seltensten in ostasiatischen Bevölkerungen und in Afrika südlich der Sahara [13].

Diese Unterschiede entsprechen der Verbreitung der HLA-Varianten mit hohem Risiko, die in europäischen Bevölkerungen häufiger sind. Dennoch tritt der Typ-1-Diabetes in allen ethnischen Gruppen weltweit auf. Seine Häufigkeit nimmt global zu, auch in Regionen, in denen sie historisch niedrig war, etwa in Teilen Asiens und Afrikas [13].

Wenn eine angehörige Person einen Typ-1-Diabetes hat, kann eine genetische Testung über den genetischen Risikoscore die Testung auf Autoantikörper ergänzen, ohne sie zu ersetzen. So erfahren Sie genauer, wie hoch Ihr Risiko ist und ob Sie engmaschiger beobachtet werden sollten.

Haben Sie eine angehörige Person ersten Grades mit Typ-1-Diabetes, bieten Programme wie TrialNet (trialnet.org) und GPPAD (gppad.org) ein kostenloses Screening auf Autoantikörper und eine Nachverfolgung an. Auch die Teilnahme an Präventionsstudien ist möglich [9]. Ein Screening auf einen präsymptomatischen Typ-1-Diabetes über Autoantikörper sollte bei Menschen mit einer familiären Vorgeschichte oder mit erhöhtem genetischem Risiko erfolgen. Der erste Schritt für Angehörige ist also die Testung auf Autoantikörper, nicht die genetische Testung [14].

Das genetische Risiko des Typ-1-Diabetes überschneidet sich teilweise mit dem anderer Autoimmunerkrankungen. Bis zu einem Drittel der Menschen mit Typ-1-Diabetes hat bereits eine weitere Autoimmunerkrankung oder entwickelt im Lauf des Lebens mindestens eine. Am häufigsten begleiten den Typ-1-Diabetes die Hashimoto-Thyreoiditis, der Morbus Basedow, die Zöliakie, der Morbus Addison, die Vitiligo, die Autoimmunhepatitis, die Myasthenia gravis und die perniziöse Anämie [15]. Diese Überschneidung entsteht, weil HLA-DR3 und HLA-DR4 für mehrere Autoimmunerkrankungen anfällig machen.

Etwa 90–95 % der Menschen mit Typ-1-Diabetes und fast 99 % der Menschen mit Zöliakie tragen HLA-DQ2 und/oder HLA-DQ8. Das Gen PTPN22 außerhalb der HLA-Region ist ein Risikofaktor für Typ-1-Diabetes, rheumatoide Arthritis, Lupus und autoimmune Schilddrüsenerkrankungen. Varianten von CTLA4 erhöhen das Risiko sowohl für Typ-1-Diabetes als auch für Morbus Basedow und autoimmune Thyreoiditis. Auch die monogenen autoimmunen polyglandulären Syndrome — Mutationen des AIRE-Gens, das IPEX-Syndrom — können den Typ-1-Diabetes als eine von mehreren autoimmunen Erscheinungen umfassen [16].

Ja — am häufigsten tragen Menschen die Risikogene, ohne einen Typ-1-Diabetes zu bekommen. Etwa 30–40 % der Allgemeinbevölkerung tragen mindestens eine HLA-Variante mit hohem Risiko (DR3 oder DR4). Nur rund 0,4 % der Menschen entwickeln jedoch im Lauf des Lebens einen Typ-1-Diabetes. Selbst die riskanteste HLA-Kombination (heterozygot DR3/DR4) bedeutet ohne positive Familiengeschichte ein absolutes Lebenszeitrisiko von etwa 5–7 % [4].

Das zeigt: Die genetische Anfälligkeit ist notwendig, aber nicht ausreichend. Ein Typ-1-Diabetes erfordert eine Kombination aus genetischer Veranlagung, auslösenden Umweltfaktoren und einer autoimmunen Aktivierung — belegt durch das Auftreten von Inselautoantikörpern —, die in einer bestimmten Abfolge zusammenwirken [14].

Der Typ-1-Diabetes entsteht durch ein Zusammenspiel von Genen und Umwelt, bei dem die genetische Anfälligkeit die Grundlage bildet. Umweltfaktoren wirken als Auslöser, die die autoimmune Zerstörung der Betazellen in Gang setzen und beschleunigen [17].

Die wichtigsten möglicherweise beteiligten Umweltfaktoren sind virale Infektionen, die die Autoimmunität über molekulare Mimikry oder über eine direkte Schädigung der Betazellen bei genetisch anfälligen Menschen auslösen können. Das Gen IFIH1 außerhalb der HLA-Region, das einen Sensor für Viren kodiert, liefert eine direkte genetische Verbindung zwischen dem Kontakt mit Viren und der autoimmunen Aktivierung. Ernährungsfaktoren wurden untersucht, mit unterschiedlichen Ergebnissen [17].