Faktor risiko perinatal untuk diabetes melitus tipe 1

Berat lahir yang lebih besar, di atas 4000 g, sedikit menaikkan risiko mengalami diabetes melitus tipe 1 pada masa kanak-kanak. Bayi baru lahir dengan berat di atas 4 kg mempunyai risiko kira-kira 17% lebih besar, dengan kenaikan yang lurus sekitar 3–4% untuk setiap tambahan 500 g [1]. Pada diabetes melitus tipe 2, baik berat lahir yang rendah maupun yang tinggi menaikkan risikonya. Namun pada diabetes tipe 1, berat lahir yang rendah, di bawah 2500 g, justru tampak melindungi.

Mekanisme yang diajukan berkaitan dengan hipotesis akselerator. Bayi baru lahir yang lebih berat mempunyai kebutuhan insulin yang lebih besar, sehingga sel beta pankreas bekerja berlebihan. Dengan begitu sel beta menjadi lebih terlihat oleh sistem imun. Meskipun dampaknya sedang saja, dampak itu termasuk yang paling sering terulang dalam penelitian faktor perinatal diabetes melitus tipe 1.

Kelahiran lewat bedah sesar dikaitkan dengan risiko anak mengalami diabetes melitus tipe 1 yang kira-kira 20% lebih besar dibandingkan kelahiran normal [2]. Dugaan utamanya, bayi yang lahir lewat bedah sesar tidak terpapar mikrobiota vagina dan usus ibunya, sehingga penghunian usus yang dini berubah, dengan kadar Bacteroides dan Bifidobacterium yang berkurang.

Meskipun begitu, penelitian terbaru sangat melemahkan alasan sebab-akibatnya [3]. Sebagai contoh, penelitian prospektif TEDDY mengikuti sejak lahir anak-anak dengan risiko genetik yang tinggi. Penelitian itu tidak menemukan kaitan antara bedah sesar dan munculnya autoimunitas khas diabetes tipe 1 di kemudian hari pada anak. Saat ini, kaitan itu dianggap mungkin, tetapi berbagai faktor pengacau dapat menjelaskan sebagian tambahan risikonya.

Ya, menyusui tampaknya memberi dampak melindungi yang sedang terhadap diabetes melitus tipe 1. Menyusui yang lama, lebih dari 6 bulan, menurunkan risiko diabetes tipe 1 sebesar 61%, sedangkan menyusui secara penuh selama sedikitnya 2–3 bulan menurunkan risikonya sebesar 32%. Dibandingkan dengan menyusui yang lama, tidak menyusui sama sekali berkaitan dengan risiko diabetes tipe 1 yang kira-kira 2,5 kali lebih besar [4]. Selisih yang terbesar tampaknya terletak antara menyusui, sesedikit apa pun, dan tidak menyusui sama sekali.

Mekanisme melindungi dari menyusui meliputi perpindahan imunoglobulin — jenis A, yang melindungi lapisan dalam usus —, terdorongnya bakteri yang bermanfaat (Bifidobacterium), menguatnya penghalang usus, dan tertundanya paparan pada makanan yang rumit. Meskipun begitu, menghindari protein susu sapi lewat susu formula terhidrolisis tidak menurunkan risiko diabetes melitus tipe 1.

Saat makanan padat mulai diperkenalkan tampaknya berperan, dan buktinya memberi kesan adanya jendela yang paling baik antara 4 dan 6 bulan usia. Menurut meta-analisis Lampousi 2021, memperkenalkan gluten pada usia 3–6 bulan, dibandingkan di bawah 3 bulan, berkaitan dengan penurunan risiko diabetes tipe 1 yang bermakna [4]. Sebagian penelitian pengamatan memberi kesan bahwa memperkenalkan gluten sangat terlambat, setelah 9 bulan, dapat menaikkan risikonya. Namun satu-satunya penelitian acak yang tersedia (BABYDIET) tidak memastikan hal itu.

Dalam penelitian BABYDIET, gluten ditunda dari 6 menjadi 12 bulan pada 150 anak dengan risiko yang tinggi. Penundaan itu tidak menunjukkan risiko bagi diabetes tipe 1 [5]. Jumlah serealia bergluten yang dimakan dapat berperan, bukan hanya saat perkenalannya. Penjelasan hayatinya berpusat pada pematangan sistem imun usus. Dalam jendela 4–6 bulan, jaringan limfoid yang berkaitan dengan usus belajar menoleransi makanan. Memperkenalkan makanan terlalu dini, ketika penghalangnya belum matang, atau terlalu terlambat, ketika jendela belajarnya sudah terlewat, dapat mendorong pengaktifan imun alih-alih toleransi.

Dugaan bahwa susu sapi yang diperkenalkan dini dalam makanan dapat mencetuskan diabetes melitus tipe 1 mendominasi penelitian selama berpuluh tahun. Penelitian pengamatan yang awal menunjukkan kaitan yang bermakna. Dugaan kemiripan molekul mengusulkan bahwa albumin serum sapi (BSA) menimbulkan reaksi silang dengan salah satu autoantigen sel beta pankreas. Sebuah meta-analisis dari tahun 2021 bahkan menunjukkan bahwa memperkenalkan susu sapi lebih terlambat, setelah 2–3 bulan, berkaitan dengan risiko diabetes tipe 1 yang lebih kecil [4].

Susu formula kasein yang terhidrolisis secara luas dibandingkan dengan susu formula susu sapi biasa selama masa pengamatan dengan median 11,5 tahun. Insidens diabetes melitus tipe 1 ternyata serupa, artinya penelitian itu tidak menemukan dampak apa pun dari susu formula terhidrolisis [6]. Kalau protein utuh dari susu sapi memang merupakan faktor pencetus yang besar, susu formula terhidrolisis seharusnya menurunkan insidensnya, tetapi hal itu tidak terjadi. Reaksi silang antara antibodi anti-BSA dan autoantigen sel beta pankreas tidak pernah dibuktikan pada tingkat molekul. Karena itu, paparan pada susu sapi tetap paling banter merupakan faktor pengubah yang kecil. Menghindarinya tidak dapat dianjurkan sebagai siasat pencegahan diabetes melitus tipe 1.

Secara keseluruhan, kelahiran prematur, di bawah 37 minggu, berkaitan dengan risiko diabetes melitus tipe 1 yang sedikit lebih besar. Prematuritas yang sangat berat (23–27 minggu) berkaitan dengan risiko yang lebih kecil daripada kelahiran cukup bulan, sedangkan prematuritas yang lambat (34–36 minggu) menaikkan risikonya [3]. Namun jumlah kelahiran prematur yang lambat jauh lebih banyak, dan hal itu menjelaskan risiko yang sedikit naik secara keseluruhan.

Anak yang lahir sangat prematur mempunyai sistem imun yang sangat belum matang saat lahir. Mereka juga terpapar glukokortikoid, yang diberikan kepada ibunya untuk mematangkan paru bayi. Paparan itu dan perbedaan dalam perkembangan sel beta pankreas dapat menjelaskan dampak melindungi yang tampak berlawanan dengan dugaan itu.

Ya, usia ibu yang lebih tua berkaitan dengan risiko diabetes melitus tipe 1 pada anak yang sedikit lebih besar. Hubungannya tampak lurus, dengan kenaikan risiko 5–10% untuk setiap tambahan lima tahun usia ibu, tanpa batas atas pada usia tertentu. Kaitan itu bertahan bahkan setelah disesuaikan menurut berat lahir, usia kehamilan, urutan kelahiran, diabetes pada ibu, dan menyusui [7]. Usia ayah tidak menunjukkan kaitan yang jelas dengan risiko diabetes melitus tipe 1.

Mekanisme yang diajukan meliputi menumpuknya paparan pada beberapa faktor lingkungan sepanjang hidup ibu dan perubahan epigenetik yang menyertai usia. Yang mungkin ikut menyumbang adalah naiknya indeks massa tubuh ibu seiring bertambahnya usia, di samping kemungkinan berubahnya fungsi imun. Namun dampaknya sedang saja. Usia Anda seharusnya tidak menjadi alasan kekhawatiran tambahan atas risiko diabetes melitus tipe 1 pada anak Anda.

Infeksi tertentu pada ibu selama kehamilan dapat menaikkan risiko diabetes melitus tipe 1 pada anak, tetapi dampaknya sangat berbeda menurut jenis infeksinya. Secara keseluruhan, infeksi pada ibu selama kehamilan menaikkan risikonya sebesar 31%, dengan dampak yang lebih menonjol untuk infeksi enterovirus, yaitu risiko yang naik 54% [8]. Kaitan terkuat yang sudah mapan adalah dengan rubela kongenital. Kira-kira 12–20% anak dengan sindrom rubela kongenital mengalami diabetes melitus tipe 1, dan lebih dari 40% menunjukkan gangguan toleransi glukosa [9].

Infeksi sitomegalovirus pada ibu dikaitkan dengan risiko yang kira-kira empat kali lebih besar, tetapi datanya terbatas. Sebuah penelitian memberi kesan bahwa infeksi saluran napas pada trimester pertama dapat berkaitan dengan munculnya diabetes melitus tipe 1 pada anak di kemudian hari. Namun kaitan itu tidak dipastikan pada tingkat meta-analisis terbaru. Mengenai COVID-19, belum ada bukti yang cukup untuk infeksi pada ibu selama kehamilan.

Ya, diabetes gestasional pada ibu berkaitan dengan risiko diabetes melitus tipe 1 pada anak yang hampir dua kali lipat. Menurut sebuah meta-analisis terbaru, diabetes gestasional menaikkan risiko diabetes tipe 1 pada anak, dengan rasio odds (odds ratio, OR) sebesar 1,94 [10]. Diabetes melitus tipe 1 yang sudah ada pada ibu sebelumnya menaikkan risikonya lebih besar lagi, dengan perkiraan yang berkisar antara 3 dan 11 kali, bergantung pada penelitiannya.

Hipotesis akselerator menyatakan bahwa hiperglikemia di dalam rahim memprogram resistensi insulin pada anak, sehingga tekanan metabolik pada sel beta naik dan kerusakan autoimun di kemudian hari dipercepat. Mekanisme kedua yang diajukan adalah pemrograman epigenetik. Diabetes gestasional diduga menimbulkan perubahan metilasi DNA pada darah tali pusat. Anak yang terpapar dengan begitu menunjukkan penuaan epigenetik yang dipercepat. Mekanisme ketiga yang dituding adalah kerentanan genetik ibu terhadap diabetes tipe 1, yang diwariskan kepada anaknya, dan ibunya sendiri bahkan dapat mengalami diabetes autoimun di kemudian hari, seperti yang ditunjukkan gambar di bawah.

Anak pertama tampaknya mempunyai risiko diabetes melitus tipe 1 yang sedikit lebih besar dibandingkan adik-adiknya. Namun dampaknya kecil dan tidak muncul dalam semua penelitian. Dampak itu lebih menonjol dan lebih tetap pada lima tahun pertama kehidupan anak lalu mengecil seiring bertambahnya usia [11].

Sebagai penjelasan yang mungkin, hipotesis kebersihan mengandaikan bahwa anak pertama mempunyai paparan mikroba yang dini lebih sedikit daripada anak yang mempunyai kakak, sehingga perkembangan toleransi imunnya dapat terganggu. Bukti yang tersedia saat ini belum cukup untuk mendukung hipotesis kebersihan dalam munculnya diabetes tipe 1. Karena itu, Anda tidak punya alasan untuk khawatir lebih banyak menurut urutan kelahiran anak-anak Anda.

Ada data yang memberi kesan, tetapi belum pasti, bahwa antibiotik yang diberikan berulang kali pada tahun pertama kehidupan berkaitan dengan risiko diabetes melitus tipe 1 yang sedikit lebih besar. Risikonya lebih besar pada anak yang lahir lewat bedah sesar. Tampaknya hanya antibiotik berspektrum luas yang diberikan pada tahun pertama kehidupan yang berkaitan dengan risiko diabetes tipe 1 yang lebih besar. Antibiotik berspektrum sempit tidak memberi dampak apa pun dalam hal ini [12].

Tampaknya bukan antibiotiknya sendiri yang harus disalahkan atas kaitan ini, melainkan alasan mengapa antibiotik itu diberikan. Penelitian yang paling baru, yang berusaha memperhitungkan hal tersebut, tidak menemukan kaitan sebab-akibat yang bermakna. Mekanisme yang diajukan adalah terganggunya mikrobiom usus [13].

Mungkin tidak, menurut data terbaru. Kuning pada bayi baru lahir secara historis dikaitkan dengan risiko diabetes melitus tipe 1 yang sedikit lebih besar, tetapi kaitan itu kini sangat memudar. Penelitian besar yang terbaru tidak lagi menemukan kaitan antara fototerapi dan diabetes melitus tipe 1 [14].

Kaitan itu tampaknya hanya ada pada kohort kelahiran yang lama (1973–1982) dan tidak ada pada dasawarsa yang terbaru, dan hal itu besar kemungkinan mencerminkan perubahan dalam pencegahan ketidakcocokan Rh dan dalam praktik fototerapi [3]. Bilirubin dalam kadar sedang bahkan mempunyai sifat antioksidan dan secara teori dapat melindungi sel beta.

Golongan darah itu sendiri bukan faktor risiko diabetes tipe 1. Ketidakcocokan golongan darah antara ibu dan anak secara historis dikaitkan dengan risiko diabetes melitus tipe 1 yang lebih besar. Kaitan itu tidak lagi ada pada kohort kelahiran modern, dan sebabnya adalah kemajuan dalam pencegahan Rh dengan imunoglobulin anti-D serta membaiknya penanganan penyakit hemolitik [3] [15].

Menarik bahwa varian HLA-DR3, yang merupakan varian berisiko untuk diabetes tipe 1, terwakili secara berlebihan pada anak dengan diabetes melitus tipe 1. Varian itu juga lebih sering dijumpai pada anak yang golongan darahnya tidak cocok dengan ibunya. Kerentanan genetik yang sama-sama dimiliki itu dapat menjelaskan kaitan epidemiologinya tanpa melibatkan hubungan sebab-akibat yang langsung.