O excesso de peso e o risco de diabetes tipo 1

Sim, mas de uma forma mais subtil do que na diabetes tipo 2. A diabetes tipo 1 é uma doença autoimune, na qual o sistema imunitário destrói as células beta do pâncreas, e o peso não é a causa desta agressão. No entanto, o excesso de peso atua como um acelerador. Pode influenciar tanto o momento em que surge a autoimunidade como a velocidade com que a doença progride posteriormente para a forma clínica [1].

O peso intervém, assim, em dois momentos diferentes. Primeiro, na criança que está no início do processo autoimune (com um único autoanticorpo). Nela, o excesso de peso pode aumentar, em certas condições, o risco de desenvolver dois ou mais autoanticorpos. Na criança que já tem múltiplos autoanticorpos (estádio 1), o excesso de peso acelera a passagem pelos estádios da doença. É o percurso do estádio 1 ao estádio 2 e depois à diabetes clinicamente manifesta. De todos os fatores que influenciam esta doença, o peso é um dos poucos que podemos, pelo menos teoricamente, modificar.

Na criança que já tem um único autoanticorpo insular, o excesso de peso acima do percentil 85 associa-se a um risco aumentado de progredir para múltiplos autoanticorpos insulares. O percentil 85 é o limiar que define o excesso de peso na criança. Múltiplos autoanticorpos insulares significam autoimunidade insular confirmada. A associação surge na ausência de genes HLA (antigénio leucocitário humano) de risco. Estes dados provêm da coorte TrialNet e dizem respeito às crianças com mais de 9 anos com um único autoanticorpo e sem genes HLA de alto risco. Nelas, o excesso de peso aumentou esse risco mais de sete vezes. É uma amplitude comparável à conferida pelos próprios genes de risco HLA.

Na prática, nestas crianças o peso «pesa» tanto como a genética [2]. É essencial, no entanto, perceber que este efeito surge apenas nas crianças que não são portadoras de genes HLA de risco. Na presença de genes HLA de risco, o excesso de peso não acrescenta um risco adicional de aparecimento da autoimunidade. O excesso de peso conta mais precisamente onde a genética te protege. Quando os genes de risco estão ausentes, o fator metabólico assume, de certo modo, o testemunho.

A explicação prende-se com a forma como se combinam os fatores de risco. Os genes HLA de risco são um «motor» poderoso da autoimunidade. Quando estão presentes, empurram o risco tão para cima que um fator mais ligeiro, como o excesso de peso, já não tem o que acrescentar de forma significativa. O risco fica no limite máximo.

Em contrapartida, nas crianças sem genes HLA de risco, este «motor» genético está ausente, e o risco de fundo é menor. Aqui, o excesso de peso torna-se o fator que pode fazer a diferença. Pode inclinar a balança para o aparecimento da autoimunidade insular confirmada (a passagem de um único autoanticorpo para múltiplos autoanticorpos). É por esta razão que os estudos observam o efeito do peso sobre o aparecimento da autoimunidade precisamente no subgrupo protegido geneticamente. Este é um exemplo claro de interação entre a genética e o metabolismo.

A hipótese do acelerador foi proposta por Terence Wilkin em 2001 e oferece o enquadramento através do qual compreendemos o papel do peso no aparecimento da diabetes tipo 1. Descreve três «aceleradores» que pressionam, em simultâneo, a mesma célula beta e a empurram para a morte (chamada também apoptose). São eles a taxa de apoptose determinada geneticamente, a autoimunidade (a agressão imune sobre a célula beta) e a insulinorresistência, ligada à obesidade e ao sedentarismo.

A novidade desta hipótese é que a insulinorresistência, que habitualmente associamos à diabetes tipo 2, é colocada diretamente no mecanismo de aparecimento da diabetes tipo 1. Uma vez surgida a autoimunidade (2+ autoanticorpos), o excesso de peso acelera a perda das células beta em qualquer contexto genético. É, assim, um elo comum entre os dois tipos de diabetes [3].

O mecanismo é, em essência, metabólico. O excesso de peso gera insulinorresistência, ou seja, um estado em que os tecidos respondem mais fracamente à insulina. Para manter a glicemia normal, o organismo exige mais insulina, e as células beta são obrigadas a trabalhar «para além do horário», aumentando a sua produção. O problema é que, na diabetes tipo 1, estas células beta já estão sob o cerco do sistema imunitário. Uma célula sobrecarregada e, ao mesmo tempo, atacada cede mais depressa.

Quando as células beta são obrigadas a secretar mais, expõem à superfície mais fragmentos das suas próprias proteínas (antigénios). Tornam-se assim mais facilmente reconhecíveis pelo sistema imunitário. O resultado líquido é um declínio funcional acelerado da massa de células beta e um início clínico mais precoce da diabetes [4]. O destino mantém-se o mesmo, mas as crianças com excesso de peso percorrem os estádios pré-sintomáticos mais rapidamente do que aquelas com peso normal.

Não. O efeito não é uniforme. Vista em toda a população de crianças em risco, a associação entre o peso e o aparecimento da autoimunidade pode tornar-se fraca ou mesmo estatisticamente não significativa. O sinal forte de estímulo do aparecimento da autoimunidade surge num subgrupo específico. Este subgrupo é constituído pelas crianças com mais de 9 anos, sem genes HLA de alto risco [2]. São exatamente aquelas em que, na ausência de um motor genético poderoso, o fator metabólico se torna determinante. Até aqui, falámos do aparecimento da autoimunidade.

A velocidade com que a doença passa de um estádio para outro é, porém, influenciada pelo peso em todas as crianças. O índice de massa corporal calcula-se dividindo o peso em quilogramas pelo quadrado da altura em metros, e a sua unidade é o quilograma por metro quadrado. Um índice persistentemente elevado associa-se a um risco de progressão do estádio 1 ao estádio 3 maior em cerca de 63%. Por cada quilograma por metro quadrado de excesso de peso cumulativo (ou seja, somado ao longo de todos os anos em que o índice ultrapassou o limiar normal para a idade), o risco aumentou cerca de 6%, independentemente da presença ou não de genes HLA de risco [1]. O limiar a partir do qual o peso se torna arriscado para a progressão é mais baixo nas crianças com menos de 12 anos. Nas raparigas, o efeito pode surgir mesmo antes de uma criança ser oficialmente considerada com excesso de peso. Por outras palavras, o efeito nocivo do peso pode começar antes de a etiqueta de «excesso de peso» se aplicar formalmente.

Em primeiro lugar, deve assegurar-se a deteção precoce da diabetes tipo 1, ou seja, no estádio 1. As crianças em risco (que têm familiares de primeiro grau com diabetes tipo 1 ou risco genético aumentado) devem ser testadas para a presença de autoanticorpos insulares. As que têm dois ou mais autoanticorpos positivos devem ser investigadas adicionalmente para verificar se têm glicemias normais ou não. A diabetes tipo 1 pode, assim, ser reconhecida muito antes do aparecimento dos sintomas [5]. Segue-se depois a manutenção de um peso saudável, como medida adjuvante, com um benefício teórico máximo nas crianças sem genes HLA de alto risco.

Na criança, «peso saudável» não significa dieta de emagrecimento: as restrições alimentares feitas por conta própria podem afetar o crescimento e conduzir a uma relação problemática com a comida, pelo que qualquer alteração da alimentação deve ser primeiro discutida com o médico. As crianças com diabetes tipo 1 em estádios pré-sintomáticos devem ser encaminhadas para um centro com experiência no tratamento da diabetes tipo 1. Numa criança com mais de 8 anos com estádio 2 confirmado é útil a discussão, num centro especializado, sobre as terapêuticas que modificam a evolução da doença, como o teplizumab. O médico de família ou o pediatra não decide tudo, mas é quem abre a porta para estas opções [6].