Razumijevanje dijabetesa tipa 2: uzroci i tijek

Dijabetes tipa 2 napredujuća je metabolička bolest u kojoj tvoje tijelo više ne luči dovoljno inzulina, obično uz promjenjiv stupanj (uključujući izostanak) otpornosti na djelovanje inzulina. Beta-stanice gušterače to više ne mogu nadoknaditi stvaranjem dodatnog inzulina [1]. Za razliku od tipa 1, gdje imunosni sustav beta-stanice uništava, kod tipa 2 one rade manjkavo. Inzulin i dalje stvaraju, ali ne dovoljno za tvoje povećane potrebe. To je kao razlika između uništene tvornice (tip 1) i one koja radi loše i ne stiže za potražnjom (tip 2).

Temeljne razlike obuhvaćaju:

• početak — postupan, kroz godine (tip 2), naspram razmjerno naglog, kroz tjedne (tip 1);
• vlastiti inzulin — prisutan naspram gotovo posve odsutnog;
• početno liječenje — promjene načina života i lijekovi na usta naspram obveznog inzulina od samog početka;
• povratnost — djelomična u ranim stadijima (tip 2) naspram nepovratnosti kod tipa 1 [1].

Kod tipa 2 još godinama imaš pričuvu gušterače. Mnogo ti godina inzulin izvana možda neće trebati, a nekim ljudima nikad. To što ti treba inzulin ne znači da si nešto pogriješio; znači da je bolest napredovala. Ketoacidoza nastaje mnogo rjeđe i mnogo sporije nego kod tipa 1, ali nije isključena: može se pojaviti kod teške nagle bolesti, uz dehidraciju, ili na liječenju inhibitorima SGLT2. Kod tipa 2 češće je hiperglikemijsko hiperosmolarno stanje, s vrlo visokim razinama glukoze u krvi i teškom dehidracijom.

Otpornost na inzulin nastaje kad tvoje mišićne, jetrene i masne stanice na djelovanje inzulina odgovaraju nedovoljno, pa za isti metabolički učinak traže sve više koncentracije inzulina [2]. Nakupljanje masti na neuobičajenim mjestima u mišiću i jetri interferira s unutarstaničnim slijedom signala inzulina i priječi kretanje prijenosnika glukoze prema staničnoj opni. Kronična blaga upala, koju posreduju proupalni adipokini (TNF-α i IL-6, dva znaka upale koje stvara masno tkivo), i oksidacijski stres remete uključivanje receptora za inzulin [2].

Višak slobodnih masnih kiselina u optoku, otpuštenih pojačanom razgradnjom masti, otpornost na inzulin pojačava. Pridonosi i poremećaj rada mitohondrija, koji stanici smanjuje sposobnost stvaranja energije, kao i nakupljanje otrovnih lipidnih razgradnih tvari (ceramida, diacilglicerola) u tkivima osjetljivima na inzulin [1]. Početna nadomjesna hiperinzulinemija paradoksalno otpornost dodatno pogoršava, smanjenjem broja receptora. Postupno smanjuje i broj beta-stanica, koje već rade preko svojih mogućnosti. To je začaran krug u kojem potrebe za inzulinom neprekidno rastu dok vlastito stvaranje ne postane nedovoljno [2].

Dijabetes tipa 2 ne može se pretvoriti u tip 1 jer su to bolesti s posve različitim mehanizmima nastanka [1]. Kod tipa 2 imamo otpornost na inzulin uz napredujući poremećaj rada beta-stanica, dok je kod tipa 1 riječ o autoimunom uništenju beta-stanica. Ono što može izgledati kao „pretvorba” zapravo je prirodno napredovanje tipa 2 prema ovisnosti o inzulinu, nakon iscrpljivanja beta-stanica, ali mehanizam ostaje neautoimun. Druga je mogućnost da imaš LADA (oblik dijabetesa tipa 1) koji je isprva pogrešno prepoznat kao tip 2 zbog sporog početka [3].

Otprilike 2-12% odraslih kojima je isprva postavljena dijagnoza tipa 2 zapravo ima LADA-u, na što upućuju anti-GAD ili anti-IA2 autoprotutijela te C-peptid (laboratorijski pokazatelj inzulina koji stvara tvoja gušterača) nerazmjerno nizak za trajanje bolesti [3]. Zabuna nastaje kad mršavi pacijenti s „tipom 2” brzo napreduju prema potrebi za inzulinom. To su često slučajevi LADA-e ili čak klasičnog tipa 1 s početkom u odrasloj dobi. Pretraga na autoprotutijela dijagnozu razjašnjava i ima važne posljedice za prognozu jer LADA (latentni autoimuni dijabetes odraslih) inzulin traži ranije i na lijekove na usta ne odgovara trajno [3].

Dijabetes tipa 2 može se dovesti u remisiju pojačanim zahvatima u način života ili barijatrijskom kirurgijom, poznatom i kao metabolička kirurgija. Izgledi su najveći u prvim godinama nakon dijagnoze, dok se rad beta-stanica još može oporaviti [4]. Istraživanje DiRECT pokazalo je da gubitak veći od 15 kg može izazvati remisiju u 86% sudionika koji dijabetes imaju manje od 6 godina. Održala se u 36% njih nakon 2 godine [4]. Remisija znači HbA1c ispod 6,5% (48 mmol/mol), bez antidijabetika, najmanje 3 mjeseca. To ipak nije izlječenje: dijabetes tipa 2 ne može se izliječiti, metabolička sklonost ostaje, a praćenje je potrebno doživotno.

Povratnost ovisi o preostalom radu beta-stanica, trajanju dijabetesa, stupnju glukotoksičnosti i lipotoksičnosti te o tvojoj sposobnosti da gubitak tjelesne mase održiš dugoročno [5]. Nakon 10 godina bolesti izgledi za remisiju padaju ispod 5% zbog nepovratnog pada broja beta-stanica. Metabolička kirurgija katkad remisiju može izazvati i kod uznapredovalijeg dijabetesa, kroz složene hormonske mehanizme koji nadilaze puki gubitak tjelesne mase [6]. Ipak, do povratka bolesti dolazi u polovice pacijenata unutar sljedećih 5 godina, osobito ako se prehrambene navike vrate na prijašnji obrazac [6].

Preostalo stvaranje inzulina kod dijabetesa tipa 2 znači da beta-stanice gušterače inzulin još luče, što se može pokazati pozitivnim C-peptidom (iznad 1 ng/ml) [7]. Nažalost, količina i obrazac lučenja nisu dovoljni za uobičajen metabolizam tijela. Prva faza lučenja inzulina (prvih 5 minuta nakon podražaja) gubi se rano, a bazalno lučenje postaje nedovoljno da drži pod nadzorom stvaranje glukoze u jetri [1]. Inzulina u optoku ima i može se izmjeriti (isprva je često čak povišen), ali mu je učinak umanjen otpornošću tkiva.

Prisutnost vlastitog inzulina daje ti velike prednosti pred tipom 1. Preostali inzulin koči veliku razgradnju masti, pa je opasnost od ketoacidoze mnogo manja nego kod tipa 1, iako nije nikakva. Imaš prilagodljivost u vremenu obroka i lijekova te odgovor na lijekove na usta koji potiču ili tijelo čine osjetljivijim na djelovanje inzulina. Manje je i kolebanje glukoze [7]. Povremeno praćenje C-peptida pomaže u procjeni pričuve beta-stanica i vodi potrebu za pojačavanjem liječenja. Općenito, kad C-peptid padne ispod 0,6 ng/ml, postizanje metaboličkog nadzora samo lijekovima na usta postaje vrlo teško [7]. Vrijednost ipak treba čitati uz glukozu u krvi u trenutku uzimanja uzorka i uz referentne raspone samog laboratorija, pa o nalazu porazgovaraj sa svojim liječnikom.

Napredovanje dijabetesa tipa 2 slijedi putanju pada rada beta-stanica od otprilike 5% godišnje nakon dijagnoze, koju naposljetku ubrzavaju ustrajne glukotoksičnost i lipotoksičnost (otrovni učinci visoke glukoze u krvi i viška masti na beta-stanice) [1]. Isprva nadomjesna hiperinzulinemija glukozu u krvi drži u ciljnom rasponu. Zatim se pojavljuje hiperglikemija nakon obroka, kad se izgubi prva faza lučenja. Slijedi hiperglikemija natašte, kad se stvaranje glukoze u jetri više ne može potisnuti. Nakon 15 godina više od polovice pacijenata treba liječenje injekcijama uz lijekove na usta [8].

Komplikacije na sitnim krvnim žilama (retinopatija, kronična bubrežna bolest, neuropatija) u 20% slučajeva mogu biti prisutne već pri dijagnozi, zbog dugog razdoblja bez simptoma [9]. Napreduju sve brže kad nadzor glukoze ostane nedovoljan. Rizik za srce i krvne žile najmanje je dvostruk, neovisno o drugim čimbenicima. U promatračkom istraživanju svaki je porast HbA1c za 1% bio povezan s 37% većim rizikom od komplikacija na sitnim krvnim žilama i 14% većim rizikom od srčanog udara [10]. To su relativni porasti, izmjereni na velikim skupinama ljudi: koliko znače u tvom slučaju ovisi o riziku od kojega polaziš. Rani pojačani zahvati prirodnu putanju mogu izmijeniti. Pojava „metaboličkog pamćenja” pokazuje trajne koristi 10-20 godina nakon razdoblja strogog nadzora u prvim godinama poslije dijagnoze [11].

Zastario izraz „inzulin-neovisan” (NIDDM) odražavao je opažanje da većina pacijenata s tipom 2 može preživjeti bez inzulina izvana. Kod tipa 1 prekid inzulina brzo vodi u ketoacidozu i smrt [8]. Ta je podjela napuštena 1997. jer je zavaravala. Do 40% pacijenata s tipom 2 naposljetku treba liječenje inzulinom radi najboljeg nadzora glukoze, a nekima treba već od dijagnoze [8]. Izraz je pogrešno navodio na to da inzulin nikad nije potreban i odgađao njegovo uvođenje kad je s liječničke strane postalo opravdano.

Današnji naziv utemeljen na uzroku (tip 2 = manjak lučenja uz promjenjivu otpornost na inzulin) precizniji je i vodi liječenje [1]. „Inzulin-neovisan” zanemarivao je raznolikost bolesti. Neki pacijenti imaju pretežno otpornost na inzulin uz hiperinzulinemiju, drugi pretežno manjak lučenja uz normalne ili niske razine inzulina. Uporaba starog izraza može odgoditi uvođenje inzulina kad postane potrebno, čime se održava nedovoljan nadzor glukoze i ubrzavaju komplikacije. Suvremeno govorimo o „dijabetesu tipa 2 liječenom inzulinom ili bez njega”, kako bi se opisao trenutni stadij vođenja bolesti [8].

Učestalost novih slučajeva dijabetesa tipa 2 s dobi raste sve brže i vrhunac doseže u 65. godini, kad u razvijenim zemljama pogađa 25% stanovništva [8]. Dob pri postavljanju dijagnoze postojano pada. U odnosu na 1990-e dijagnoza se sada postavlja najmanje pet godina ranije [12]. Nakon 65. godine učestalost prelazi 30%, a iznad 80. godine može doseći 40%, iako s dobi raste i raznolikost pojavnih oblika, uključujući oblike sekundarnog dijabetesa iz gušterače ili izazvanog lijekovima.

Zabrinjava to što se dijabetes tipa 2 u mladih (ispod 40 godina) u posljednja dva desetljeća gotovo udvostručio i u nekim stanovništvima sada čini petinu novih slučajeva [12]. Rani je početak povezan s bržim napredovanjem poremećaja rada beta-stanica, većim rizikom od komplikacija na sitnim krvnim žilama i preranom smrtnošću [13]. Djeca i adolescenti s dijabetesom tipa 2 imaju napadniji pojavni oblik od odraslih. Inzulin im treba ranije (unutar 5-10 godina), komplikacije razvijaju 10-15 godina ranije i imaju očekivano trajanje života kraće do 15 godina u odnosu na bolest s početkom u odrasloj dobi, prema skupini praćenoj desetljećima, iz vremena prije današnjih liječenja [13]. Ta brojka opisuje prosjek skupine, a ne put jedne osobe, a dobar nadzor glukoze u krvi, krvnog tlaka i kolesterola izglede može poboljšati.

Iscrpljivanje beta-stanica napredujuće je i nepovratno opadanje sposobnosti lučenja inzulina kroz više mehanizama [14]. Masa beta-stanica katkad padne za 50% između početka bolesti i dijagnoze, koja se postavlja uz veliko kašnjenje. Zatim nastavlja padati za 5% godišnje [15].

Proces počinje gubitkom uobičajenog naboj po naboj obrasca lučenja i prve faze lučenja inzulina u odgovoru na glukozu [1]. Zatim napreduje do nesposobnosti potiskivanja stvaranja glukoze u jetri i naposljetku do potpunog zatajenja koje traži inzulin izvana. Pokazatelji iscrpljivanja obuhvaćaju povišen omjer proinzulina i inzulina (znak manjkave obrade), C-peptid ispod 0,6 ng/ml pod podražajem te prisutnost amiloidnih naslaga u otočićima. Te su naslage otrovne za beta-stanice [15]. Jednom izgubljene, odrasle beta-stanice imaju neznatnu sposobnost obnove, pa je proces praktički nepovratan kad se izgubi određena ključna masa [14].

Dijabetes tipa 2 čini 90% svih slučajeva šećerne bolesti [8]. Njegova je učestalost u posljednja četiri desetljeća silno porasla. U razvijenim je zemljama učestalost oko 10% cjelokupnog odraslog stanovništva, ali u ljudi starijih od 65 godina može prijeći 30% [8]. Doživotni rizik od razvoja dijabetesa tipa 2 u zapadnim se zemljama kreće od 30-40%. Raste na 40% za one s jednim roditeljem koji ima dijabetes i na 70% kad dijabetes imaju oba roditelja.

Učestalost sve brže raste s dobi, pretilošću i sjedilačkim životom te je trostruka u ljudi s indeksom tjelesne mase iznad 30 kg/m² [8]. Postoje znatne etničke razlike, uz najmanje dvostruke stope u stanovništvima iz Južne Azije, s Bliskog istoka, iz Afrike i iz Latinske Amerike u odnosu na bijelce. Milijuni ljudi imaju dijabetes tipa 2 koji još nije prepoznat. U svijetu gotovo polovica (45%) pogođenih ne zna da bolest ima, a taj udio u razvijenim zemljama pada na otprilike 30% [8]. Učestalost novih slučajeva u djece i adolescenata u posljednja se dva desetljeća gotovo udvostručila, što se povezuje s epidemijom pretilosti u djece [12].