📘 Comprender la diabetes tipo 2

La diabetes tipo 2 es una enfermedad metabólica progresiva en la que tu cuerpo desarrolla resistencia a la insulina, y las células beta pancreáticas ya no pueden compensar mediante una producción suficiente [1]. A diferencia del tipo 1, donde el sistema inmunológico destruye las células beta, en el tipo 2 estas funcionan defectuosamente. Continúan produciendo insulina, pero insuficiente para tus necesidades aumentadas. Es como la diferencia entre una fábrica destruida (tipo 1) y una que funciona mal y no puede satisfacer la demanda (tipo 2).

Las diferencias fundamentales incluyen el inicio gradual, a lo largo de años (tipo 2) versus relativamente abrupto, en semanas (tipo 1), la presencia de insulina endógena versus su ausencia casi total, el tratamiento inicial con modificaciones del estilo de vida y medicamentos orales versus insulina obligatoria desde el principio y la reversibilidad parcial en estadios iniciales (tipo 2) versus irreversibilidad en el tipo 1 [1]. En el tipo 2 todavía tienes reserva pancreática durante años, puedes no necesitar nunca insulina externa si controlas bien la enfermedad y no arriesgas la instalación rápida de la cetoacidosis al omitir el tratamiento, como ocurre en el tipo 1.

La resistencia a la insulina aparece cuando las células musculares, hepáticas y adiposas responden insuficientemente a la acción de la insulina, requiriendo concentraciones cada vez mayores de insulina para el mismo efecto metabólico [2]. La acumulación de grasa ectópica (en lugares anormales) en músculos y hígado interfiere con la cascada de señalización intracelular de la insulina, bloqueando el movimiento de los transportadores de glucosa hacia la membrana celular. La inflamación crónica de bajo grado, mediada por adipocinas proinflamatorias (TNF-α, IL-6) y el estrés oxidativo perturban la activación de los receptores de insulina [2].

Los factores que amplifican la resistencia a la insulina incluyen el exceso de ácidos grasos libres circulantes provenientes de una lipólisis aumentada, la disfunción mitocondrial que reduce la capacidad de la célula para producir energía y la acumulación de metabolitos lipídicos tóxicos (ceramidas, diacilglicerol) en los tejidos sensibles a la insulina [1]. La hiperinsulinemia compensatoria inicial agrava de manera paradójica aún más la resistencia mediante la regulación a la baja de los receptores (disminución de su número) y la reducción gradual del número de células beta, que trabajan de todos modos en exceso. Es un círculo vicioso en el que la necesidad de insulina aumenta continuamente hasta que la producción endógena se vuelve insuficiente [2].

La diabetes tipo 2 no puede evolucionar hacia el tipo 1 porque son enfermedades con mecanismos patogénicos completamente diferentes [1]. En el tipo 2 tenemos resistencia a la insulina con disfunción beta celular progresiva, y en el tipo 1 destrucción autoinmune de las células beta. Lo que puede parecer una "transformación" es en realidad la progresión natural del tipo 2 hacia la insulino-necesidad, después de el agotamiento de las células beta, pero el mecanismo permanece no autoinmune. Alternativamente, puedes tener LADA (una forma de diabetes tipo 1) diagnosticada erróneamente inicialmente como tipo 2 debido al inicio lento [3].

Aproximadamente el 2-12% de los adultos diagnosticados inicialmente con tipo 2 tienen en realidad LADA, demostrable mediante la presencia de autoanticuerpos anti-GAD o anti-IA2 y péptido C bajo desproporcionadamente respecto a la duración de la enfermedad [3]. La confusión aparece cuando pacientes delgados con "tipo 2" progresan rápidamente hacia la necesidad de hacer insulina. Estos son a menudo casos de LADA o incluso tipo 1 clásico con inicio en adulto. La prueba de autoanticuerpos aclara el diagnóstico y tiene implicaciones pronósticas importantes, porque LADA requiere insulina más temprano y no responde durablemente a la medicación oral [3].

La diabetes tipo 2 puede ser puesta en remisión mediante intervenciones intensivas sobre el estilo de vida o cirugía bariátrica, especialmente en los primeros años después del diagnóstico, cuando la función beta celular es todavía recuperable [4]. El estudio DiRECT demostró que la pérdida de más de 15 kg puede inducir remisión en el 86% de los participantes con diabetes de menos de 6 años, mantenida en el 36% después de 2 años [4]. La remisión significa HbA1c por debajo del 6,5%, sin medicación antidiabética, durante un mínimo de 3 meses, pero requiere monitorización de por vida porque la predisposición metabólica persiste.

La reversibilidad depende de la función beta residual, la duración de la diabetes, el grado de glucotoxicidad y lipotoxicidad y la capacidad de mantener la pérdida ponderal a largo plazo [5]. Después de 10 años de enfermedad, las posibilidades de remisión caen por debajo del 5% debido a la disminución irreversible del número de células beta. La cirugía metabólica puede inducir a veces remisión incluso en caso de una diabetes más avanzada, mediante mecanismos hormonales complejos, más allá de la simple pérdida ponderal [6]. La recidiva aparece sin embargo en la mitad de los pacientes en los siguientes 5 años, especialmente si los hábitos alimentarios vuelven al patrón anterior [6].

La producción residual de insulina en la diabetes tipo 2 significa que las células beta pancreáticas secretan todavía insulina, demostrable mediante péptido C positivo (por encima de 1 ng/ml) [7]. Desafortunadamente la cantidad y el patrón de secreción son insuficientes para el metabolismo normal del organismo. La primera fase de la secreción de insulina (los primeros 5 minutos después del estímulo) se pierde precozmente, y la secreción basal se vuelve insuficiente para frenar la producción hepática de glucosa [1]. Hay insulina circulante medible (a menudo incluso aumentada inicialmente), pero su efecto está disminuido por la resistencia tisular.

La presencia de insulina endógena te ofrece ventajas mayores frente al tipo 1. Tienes protección contra la cetoacidosis (la insulina residual inhibe la lipólisis masiva), flexibilidad en el momento de las comidas y la medicación, respuesta a medicamentos orales que estimulan o sensibilizan el cuerpo a la acción de la insulina y variabilidad glucémica más pequeña [7]. La monitorización periódica del péptido C ayuda a la evaluación de la reserva beta celular y guía la necesidad de intensificar la terapia. En general, cuando el péptido C cae por debajo de 0,6 ng/ml, el control metabólico solo con medicamentos orales se vuelve muy difícil de obtener [7].

La progresión de la diabetes tipo 2 sigue una trayectoria de declive de la función beta celular de aproximadamente un 5% anual después del diagnóstico, acelerada eventualmente por la persistencia de la gluco y lipo-toxicidad [1]. Inicialmente, la hiperinsulinemia compensatoria mantiene la glucemia en objetivos, luego aparece la hiperglucemia posprandial cuando la primera fase de secreción se pierde, seguida de hiperglucemia de ayuno, cuando la producción hepática de glucosa ya no puede ser suprimida. Después de 15 años, más de la mitad de los pacientes requiere tratamiento inyectable, añadido al oral [8].

Las complicaciones microvasculares (retinopatía, enfermedad renal crónica, neuropatía) pueden estar ya presentes en el diagnóstico en el 20% de los casos, debido al período largo asintomático y progresan exponencialmente con el control glucémico subóptimo [9]. El riesgo cardiovascular es al menos doble, independiente de otros factores, y cada aumento del 1% de HbA1c aumenta el riesgo de complicaciones microvasculares en un 37% y de infarto de miocardio en un 14% [15]. Las intervenciones tempranas intensivas pueden modificar la trayectoria natural. El fenómeno de la "memoria metabólica" muestra beneficios persistentes a 10-20 años después de un período de control estricto en los primeros años después del diagnóstico [10].

El término obsoleto "no insulino-dependiente" (NIDDM) reflejaba la observación de que la mayoría de los pacientes con tipo 2 pueden sobrevivir sin insulina exógena, a diferencia del tipo 1, donde la detención de la insulina lleva rápidamente a cetoacidosis y muerte [8]. La clasificación se abandonó desde 1997 porque era engañosa. Hasta el 40% de los pacientes con tipo 2 requieren finalmente tratamiento con insulina para control glucémico óptimo, y algunos la necesitan incluso desde el diagnóstico [8]. El término sugería erróneamente que la insulina nunca es necesaria y retrasaba el inicio cuando se volvía indicada médicamente.

La denominación actual basada en etiología (tipo 2 = déficit secretor con resistencia variable a la insulina) es más precisa y guía el tratamiento [1]. "No insulino-dependiente" ignoraba la heterogeneidad de la enfermedad. Algunos pacientes tienen predominantemente resistencia a la insulina con hiperinsulinemia, otros tienen déficit secretor predominante con insulinemia normal o baja. El uso del término antiguo puede retrasar el inicio de la insulina cuando esta se vuelve necesaria, perpetuando el control glucémico subóptimo y acelerando las complicaciones. Modernamente, hablamos de "diabetes tipo 2 tratada con/sin insulina", para describir el estadio actual del manejo de la enfermedad [8].

La incidencia de la diabetes tipo 2 aumenta exponencialmente con la edad, alcanzando el pico a los 65 años, cuando afecta al 25% de la población (prevalencia), en los países desarrollados [8]. La edad en el diagnóstico desciende continuamente. Frente a los años 1990, el diagnóstico se hace ahora con un mínimo de cinco años antes [11]. Después de los 65 años, la prevalencia supera el 30%, y en mayores de 80 años puede alcanzar el 40%, aunque la heterogeneidad fenotípica aumenta con la edad incluyendo formas de diabetes pancreatógena o secundaria medicamentosa.

Alarmantemente, la diabetes tipo 2 en jóvenes (menores de 40 años) casi se ha duplicado en las últimas dos décadas, representando ahora una quinta parte de los casos nuevos, en algunas poblaciones [11]. El inicio precoz se asocia con progresión más rápida de la disfunción beta celular, riesgo mayor de complicaciones microvasculares y mortalidad prematura [12]. Los niños y adolescentes con diabetes tipo 2 tienen un fenotipo más agresivo que los adultos. Requieren insulina más rápidamente (en 5-10 años), desarrollan complicaciones con 10-15 años más temprano y tienen esperanza de vida reducida hasta 15 años comparado con el inicio en adulto [12].

El agotamiento de las células beta representa el declive progresivo e irreversible de la capacidad secretora de insulina mediante múltiples mecanismos [13]. La masa beta celular disminuye a veces un 50% desde el inicio de la enfermedad y hasta el diagnóstico (se diagnostica con gran retraso) y continúa disminuyendo luego un 5% anual [14].

El proceso comienza con la pérdida del patrón pulsátil normal de secreción y de la primera fase de secreción de insulina como respuesta a la glucosa [1]. Progresa luego hacia la incapacidad de suprimir la producción hepática de glucosa y eventualmente insuficiencia completa requiriendo insulina exógena. Los marcadores del agotamiento incluyen la relación proinsulina/insulina aumentada (indicador de procesamiento defectuoso), péptido C por debajo de 0,6 ng/ml en condiciones de estimulación y la presencia de depósitos de amiloide insular, que son tóxicos para las células beta [14]. Una vez perdidas, las células beta adultas tienen capacidad mínima de regeneración, haciendo el proceso prácticamente irreversible después de cierta masa crítica perdida [13].

La diabetes tipo 2 representa el 90% de todos los casos de diabetes mellitus [8]. La prevalencia ha crecido dramáticamente en las últimas cuatro décadas. En los países desarrollados, la prevalencia es de aproximadamente el 10% de toda la población adulta, pero puede superar el 30% en personas mayores de 65 años [8]. El riesgo a lo largo de toda la vida de desarrollar diabetes tipo 2 varía entre 30-40% en los países occidentales, aumentando al 40% para quienes tienen un padre diabético y al 70% cuando ambos padres tienen diabetes.

La frecuencia aumenta exponencialmente con la edad, la obesidad y el sedentarismo, siendo tres veces más alta en personas con índice de masa corporal por encima de 30 kg/m² [8]. Existen variaciones étnicas significativas, con tasas al menos dobles en las poblaciones del Asia del Sur, Oriente Medio, África y América Latina comparado con los caucásicos. Millones de personas tienen diabetes tipo 2 todavía sin diagnosticar. A nivel global, casi la mitad (45%) de los afectados no saben que tienen la enfermedad, proporción que baja a cerca del 30% en los países desarrollados [8]. La incidencia en niños y adolescentes casi se ha duplicado en las últimas dos décadas, fenómeno asociado con la epidemia de obesidad infantil [11].