Comprender la diabetes tipo 2: causas y evolución

La diabetes tipo 2 es una enfermedad metabólica progresiva en la que el cuerpo ya no secreta suficiente insulina, habitualmente en el contexto de un grado variable (incluida su ausencia) de resistencia a la acción de la insulina. Las células beta pancreáticas han dejado de poder compensar mediante una producción suficiente [1]. A diferencia del tipo 1, donde el sistema inmunitario destruye las células beta, en el tipo 2 estas funcionan defectuosamente. Continúan produciendo insulina, pero insuficiente para las necesidades aumentadas. Es como la diferencia entre una fábrica destruida (tipo 1) y una que funciona mal y no puede satisfacer la demanda (tipo 2).

Las diferencias fundamentales incluyen:

• inicio — gradual, a lo largo de años (tipo 2) versus relativamente abrupto, en semanas (tipo 1);
• insulina endógena — presente versus casi totalmente ausente;
• tratamiento inicial — modificaciones del estilo de vida y medicamentos orales versus insulina obligatoria desde el principio;
• reversibilidad — parcial en estadios iniciales (tipo 2) versus irreversibilidad en el tipo 1 [1].

En el tipo 2 todavía existe reserva pancreática durante años. Durante muchos años puede no ser necesaria la insulina externa, y algunas personas nunca llegan a necesitarla. Necesitar insulina no significa que se haya hecho algo mal, sino que la enfermedad ha evolucionado. La cetoacidosis aparece con mucha menor frecuencia y de forma más lenta que en el tipo 1, pero no está excluida: puede presentarse en una enfermedad aguda grave, en la deshidratación o bajo tratamiento con inhibidores SGLT2. Más frecuente en el tipo 2 es el estado hiperosmolar hiperglucémico, con glucemias muy altas y deshidratación grave.

La resistencia a la insulina aparece cuando las células musculares, hepáticas y adiposas responden insuficientemente a la acción de la insulina. Hacen falta concentraciones cada vez mayores para obtener el mismo efecto metabólico [2]. La acumulación de grasa ectópica (en lugares anormales) en músculos e hígado interfiere con la cascada de señalización intracelular de la insulina. Así se bloquea el movimiento de los transportadores de glucosa hacia la membrana celular. La inflamación crónica de bajo grado, mediada por adipocinas proinflamatorias (TNF-α e IL-6, dos señales de la inflamación producidas por el tejido graso) y el estrés oxidativo perturban la activación de los receptores de insulina [2].

El exceso de ácidos grasos libres circulantes, provenientes de una lipólisis aumentada, amplifica la resistencia a la insulina. Contribuyen también la disfunción mitocondrial, que merma la capacidad energética de la célula, y la acumulación de metabolitos lipídicos tóxicos (ceramidas, diacilglicerol) en los tejidos sensibles a la insulina [1]. La hiperinsulinemia compensatoria inicial agrava de manera paradójica aún más la resistencia, mediante la regulación a la baja de los receptores (disminución de su número). Reduce además de forma gradual el número de células beta, que trabajan de todos modos en exceso. Es un círculo vicioso en el que la necesidad de insulina aumenta continuamente hasta que la producción endógena se vuelve insuficiente [2].

La diabetes tipo 2 no puede evolucionar hacia el tipo 1 porque son enfermedades con mecanismos patogénicos completamente diferentes [1]. En el tipo 2 existe resistencia a la insulina con disfunción beta celular progresiva, y en el tipo 1 destrucción autoinmune de las células beta. Lo que puede parecer una «transformación» es en realidad la progresión natural del tipo 2 hacia la insulino-necesidad, tras el agotamiento de las células beta. El mecanismo, sin embargo, permanece no autoinmune. Alternativamente, puede tratarse de LADA (una forma de diabetes tipo 1) diagnosticada erróneamente al inicio como tipo 2 debido al inicio lento [3].

Aproximadamente el 2-12% de los adultos diagnosticados inicialmente con tipo 2 tienen en realidad LADA (diabetes autoinmune latente del adulto). Lo demuestran la presencia de autoanticuerpos anti-GAD o anti-IA2 y un péptido C (marcador de laboratorio de la insulina que produce el propio páncreas) bajo de forma desproporcionada respecto a la duración de la enfermedad [3]. La confusión aparece cuando pacientes delgados con «tipo 2» progresan rápidamente hacia la necesidad de administrar insulina. Estos son a menudo casos de LADA o incluso tipo 1 clásico con inicio en adulto. La prueba de autoanticuerpos aclara el diagnóstico y tiene implicaciones pronósticas importantes, porque LADA requiere insulina más temprano y no responde de forma duradera a la medicación oral [3].

La diabetes tipo 2 puede ponerse en remisión mediante intervenciones intensivas sobre el estilo de vida o cirugía bariátrica, también llamada cirugía metabólica. Las posibilidades son mayores en los primeros años después del diagnóstico, cuando la función beta celular es todavía recuperable [4]. El estudio DiRECT demostró que la pérdida de más de 15 kg puede inducir remisión en el 86% de los participantes con diabetes de menos de 6 años. Esta se mantuvo en el 36% después de 2 años [4]. La remisión significa HbA1c por debajo del 6,5% (48 mmol/mol), sin medicación antidiabética, durante un mínimo de 3 meses. No es, sin embargo, una curación: la diabetes tipo 2 no se cura, la predisposición metabólica persiste y la monitorización sigue siendo necesaria de por vida.

La reversibilidad depende de la función beta residual, la duración de la diabetes, el grado de glucotoxicidad y lipotoxicidad y la capacidad de mantener la pérdida ponderal a largo plazo [5]. Después de 10 años de enfermedad, las posibilidades de remisión caen por debajo del 5% debido a la disminución irreversible del número de células beta. La cirugía metabólica puede inducir a veces remisión incluso en caso de una diabetes más avanzada, mediante mecanismos hormonales complejos, más allá de la simple pérdida ponderal [6]. La recidiva aparece sin embargo en la mitad de los pacientes en los siguientes 5 años, especialmente si los hábitos alimentarios vuelven al patrón anterior [6].

La producción residual de insulina en la diabetes tipo 2 significa que las células beta pancreáticas secretan todavía insulina, demostrable mediante péptido C positivo (por encima de 1 ng/ml) [7]. Desafortunadamente la cantidad y el patrón de secreción son insuficientes para el metabolismo normal del organismo. La primera fase de la secreción de insulina (los primeros 5 minutos después del estímulo) se pierde precozmente. La secreción basal se vuelve insuficiente para frenar la producción hepática de glucosa [1]. Hay insulina circulante medible (a menudo incluso aumentada inicialmente), pero su efecto está disminuido por la resistencia tisular.

La presencia de insulina endógena ofrece ventajas mayores frente al tipo 1. La insulina residual inhibe la lipólisis masiva, por lo que el riesgo de cetoacidosis es mucho menor que en el tipo 1, aunque no es nulo. Hay flexibilidad en el momento de las comidas y de la medicación. También existe respuesta a los medicamentos orales que estimulan o sensibilizan el cuerpo a la acción de la insulina. Además, la variabilidad glucémica es menor [7]. La monitorización periódica del péptido C ayuda a la evaluación de la reserva beta celular y guía la necesidad de intensificar la terapia. En general, cuando el péptido C cae por debajo de 0,6 ng/ml, el control metabólico solo con medicamentos orales se vuelve muy difícil de obtener [7]. El valor, sin embargo, se interpreta junto con la glucemia del momento de la extracción y con los intervalos de referencia del laboratorio, por lo que conviene comentar el resultado con el médico.

La progresión de la diabetes tipo 2 sigue una trayectoria de declive de la función beta celular de aproximadamente un 5% anual después del diagnóstico. La persistencia de la glucotoxicidad y de la lipotoxicidad (los efectos tóxicos de la glucemia alta y del exceso de grasas sobre las células beta) puede acelerar ese declive [1]. Inicialmente, la hiperinsulinemia compensatoria mantiene la glucemia en objetivos. Después aparece la hiperglucemia posprandial, cuando se pierde la primera fase de secreción. Sigue la hiperglucemia en ayunas, cuando la producción hepática de glucosa ya no puede suprimirse. Después de 15 años, más de la mitad de los pacientes requiere tratamiento inyectable, añadido al oral [8].

Las complicaciones microvasculares (retinopatía, enfermedad renal crónica, neuropatía) pueden estar ya presentes en el diagnóstico en el 20% de los casos, debido al largo período asintomático. Progresan luego de forma exponencial cuando el control glucémico es subóptimo [9]. El riesgo cardiovascular es al menos doble, independiente de otros factores. En un estudio observacional, cada aumento del 1% de la HbA1c se asoció con un riesgo un 37% mayor de complicaciones microvasculares y un 14% mayor de infarto de miocardio [10]. Son aumentos relativos, medidos en grupos grandes de personas: lo que suponen en cada caso depende del riesgo de partida. Las intervenciones tempranas intensivas pueden modificar la trayectoria natural. El fenómeno de la «memoria metabólica» muestra beneficios persistentes a 10-20 años después de un período de control estricto en los primeros años después del diagnóstico [11].

El término obsoleto «no insulino-dependiente» (NIDDM) reflejaba la observación de que la mayoría de los pacientes con tipo 2 pueden sobrevivir sin insulina exógena. En el tipo 1, en cambio, la interrupción de la insulina lleva rápidamente a cetoacidosis y muerte [8]. La clasificación se abandonó desde 1997 porque era engañosa. Hasta el 40% de los pacientes con tipo 2 requieren finalmente tratamiento con insulina para control glucémico óptimo, y algunos la necesitan incluso desde el diagnóstico [8]. El término sugería erróneamente que la insulina nunca es necesaria y retrasaba el inicio cuando se volvía indicada médicamente.

La denominación actual basada en etiología (tipo 2 = déficit secretor con resistencia variable a la insulina) es más precisa y guía el tratamiento [1]. «No insulino-dependiente» ignoraba la heterogeneidad de la enfermedad. Algunos pacientes tienen predominantemente resistencia a la insulina con hiperinsulinemia, otros tienen déficit secretor predominante con insulinemia normal o baja. El uso del término antiguo puede retrasar el inicio de la insulina cuando esta se vuelve necesaria, perpetuando el control glucémico subóptimo y acelerando las complicaciones. Hoy en día se habla de «diabetes tipo 2 tratada con/sin insulina», para describir el estadio actual del manejo de la enfermedad [8].

La incidencia de la diabetes tipo 2 aumenta exponencialmente con la edad y alcanza el pico a los 65 años. En los países desarrollados, a esa edad la enfermedad afecta al 25% de la población (prevalencia) [8]. La edad en el diagnóstico desciende continuamente. Frente a los años 1990, el diagnóstico se hace ahora con un mínimo de cinco años antes [12]. Después de los 65 años, la prevalencia supera el 30%, y en mayores de 80 años puede alcanzar el 40%. La heterogeneidad fenotípica aumenta, sin embargo, con la edad, e incluye formas de diabetes pancreatógena o secundaria a medicamentos.

De forma alarmante, la diabetes tipo 2 en jóvenes (menores de 40 años) casi se ha duplicado en las últimas dos décadas. En algunas poblaciones representa ya una quinta parte de los casos nuevos [12]. El inicio precoz se asocia con progresión más rápida de la disfunción beta celular, riesgo mayor de complicaciones microvasculares y mortalidad prematura [13]. Los niños y adolescentes con diabetes tipo 2 tienen un fenotipo más agresivo que los adultos. Requieren insulina más rápidamente (en 5-10 años) y desarrollan complicaciones 10-15 años antes. La esperanza de vida se reduce hasta en 15 años frente al inicio en la edad adulta, según una cohorte seguida durante décadas, anterior a los tratamientos actuales [13]. La cifra describe una media de grupo, no la trayectoria de una persona concreta, y un buen control de la glucemia, de la tensión arterial y del colesterol puede mejorar el pronóstico.

El agotamiento de las células beta representa el declive progresivo e irreversible de la capacidad secretora de insulina mediante múltiples mecanismos [14]. La masa beta celular disminuye a veces un 50% desde el inicio de la enfermedad hasta el diagnóstico, que llega con gran retraso. Después continúa disminuyendo un 5% anual [15].

El proceso comienza con la pérdida del patrón pulsátil normal de secreción y de la primera fase de secreción de insulina como respuesta a la glucosa [1]. Progresa luego hacia la incapacidad de suprimir la producción hepática de glucosa y eventualmente insuficiencia completa requiriendo insulina exógena. Los marcadores del agotamiento incluyen la relación proinsulina/insulina aumentada (indicador de procesamiento defectuoso), un péptido C por debajo de 0,6 ng/ml bajo estimulación y depósitos de amiloide insular. Estos depósitos son tóxicos para las células beta [15]. Una vez perdidas, las células beta adultas tienen capacidad mínima de regeneración, haciendo el proceso prácticamente irreversible después de cierta masa crítica perdida [14].

La diabetes tipo 2 representa el 90% de todos los casos de diabetes mellitus [8]. La prevalencia ha crecido dramáticamente en las últimas cuatro décadas. En los países desarrollados, la prevalencia es de aproximadamente el 10% de toda la población adulta, pero puede superar el 30% en personas mayores de 65 años [8]. El riesgo de desarrollar diabetes tipo 2 a lo largo de toda la vida varía entre 30-40% en los países occidentales. Sube al 40% para quienes tienen un padre con diabetes y al 70% cuando ambos padres tienen diabetes.

La frecuencia aumenta exponencialmente con la edad, la obesidad y el sedentarismo, siendo tres veces más alta en personas con índice de masa corporal por encima de 30 kg/m² [8]. Existen variaciones étnicas significativas, con tasas al menos dobles en las poblaciones de Asia del Sur, Oriente Medio, África y América Latina en comparación con los caucásicos. Millones de personas tienen diabetes tipo 2 todavía sin diagnosticar. A nivel global, casi la mitad (45%) de los afectados no saben que tienen la enfermedad, proporción que baja a cerca del 30% en los países desarrollados [8]. La incidencia en niños y adolescentes casi se ha duplicado en las últimas dos décadas, fenómeno asociado con la epidemia de obesidad infantil [12].