📘 Înțelegerea diabetului de tip 2

Diabetul de tip 2 este o boală metabolică progresivă în care corpul tău dezvoltă rezistență la insulină, iar celulele beta pancreatice nu mai pot compensa prin producție suficientă [1]. Spre deosebire de tipul 1, unde sistemul imunitar distruge celulele beta, în tipul 2 acestea funcționează defectuos. Ele continuă să producă insulină, dar insuficient pentru nevoile tale crescute. Este ca diferența dintre o fabrică distrusă (tipul 1) și una care funcționează prost și nu poate face față cererii (tipul 2).

Diferențele fundamentale includ debutul gradual, de-a lungul anilor (tipul 2) versus relativ brusc, în săptămâni (tipul 1), prezența insulinei endogene versus absența ei aproape totală, tratamentul inițial cu modificări de stil de viață și medicamente orale versus insulină obligatorie de la început și reversibilitatea parțială în stadii incipiente (tipul 2) versus ireversibilitate în tipul 1 [1]. În tipul 2 ai încă rezervă pancreatică ani de zile, poți să nu ai niciodată nevoie de insulină externă dacă controlezi bine boala și nu riști instalarea rapidă a cetoacidozei la omiterea tratamentului, cum se întâmplă în tipul 1.

Rezistența la insulină apare când celulele musculare, hepatice și adipoase răspund insuficient la acțiunea insulinei, necesitând concentrații tot mai mari de insulină pentru același efect metabolic [2]. Acumularea de grăsime ectopică (în locuri anormale) în mușchi și ficat interferează cu cascada de semnalizare intracelulară a insulinei, blocând mutarea transportorilor de glucoză către membrana celulară. Inflamația cronică de grad scăzut, mediată de adipokine proinflamatorii (TNF-α, IL-6) și stresul oxidativ perturbă activarea receptorilor de insulină [2].

Factorii care amplifică rezistența la insulină includ excesul de acizi grași liberi circulanți proveniți din lipoliză crescută, disfuncția mitocondrială care reduce capacitatea celulei de a produce energie și acumularea de metaboliți lipidici toxici (ceramide, diacilglicerol) în țesuturile insulino-sensibile [1]. Hiperinsulinemia compensatorie inițială agravează în mod paradoxal și mai mult rezistența prin down-reglarea receptorilor (scăderea numărului lor) și reducerea treptată a numărului de celule beta, care lucrează oricum în exces. Este un cerc vicios în care necesarul de insulină crește continuu până când producția endogenă devine insuficientă [2].

Diabetul de tip 2 nu poate evolua către tipul 1 deoarece sunt boli cu mecanisme patogenetice complet diferite [1]. În tipul 2 avem rezistență la insulină cu disfuncție beta celulară progresivă, iar în tipul 1 distrugere autoimună a celulelor beta. Ce poate părea o "transformare" este de fapt progresia naturală a tipului 2 spre insulino-necesitate, după epuizarea celulelor beta, dar mecanismul rămâne non-autoimun. Alternativ, poți avea LADA (o formă de diabet de tip 1) diagnosticat greșit inițial ca tip 2 din cauza debutului lent [3].

Aproximativ 2-12% din adulții diagnosticați inițial cu tip 2 au de fapt LADA, demonstrabil prin prezența autoanticorpilor anti-GAD sau anti-IA2 și peptid C scăzut disproporționat față de durata bolii [3]. Confuzia apare când pacienți slabi cu "tip 2" progresează rapid spre necesitatea de a face insulină. Acestea sunt adesea cazuri de LADA sau chiar tip 1 clasic cu debut la adult. Testarea autoanticorpilor clarifică diagnosticul și are implicații prognostice importante, deoarece LADA necesită insulină mai devreme și nu răspunde durabil la medicația orală [3].

Diabetul de tip 2 poate fi pus în remisiune prin intervenții intensive asupra stilului de viață sau chirurgie bariatrică, în special în primii ani după diagnostic, când funcția beta celulară este încă recuperabilă [4]. Studiul DiRECT a demonstrat că pierderea a peste 15 kg poate induce remisiune la 86% din participanții cu diabet de mai puțin de 6 ani, menținută la 36% după 2 ani [4]. Remisiunea înseamnă HbA1c sub 6,5%, fără medicație antidiabetică, pentru minimum 3 luni, dar necesită monitorizare pe viață deoarece predispoziția metabolică persistă.

Reversibilitatea depinde de funcția beta reziduală, durata diabetului, gradul de glucotoxicitate și lipotoxicitate și capacitatea de a menține pierderea ponderală pe termen lung [5]. După 10 ani de boală, șansele de remisiune scad sub 5% din cauza scăderii ireversibile a numărului de celule beta. Chirurgia metabolică poate induce uneori remisiune chiar și în cazul unui diabet mai avansat, prin mecanisme hormonale complexe, dincolo de simpla pierdere ponderală [6]. Recidiva apare însă la jumătate din pacienți în următorii 5 ani, mai ales dacă obiceiurile alimentare revin la pattern-ul anterior [6].

Producția reziduală de insulină în diabetul de tip 2 înseamnă că celulele beta pancreatice secretă încă insulină, demonstrabil prin peptid C pozitiv (peste 1 ng/ml) [7]. Din păcate cantitatea și pattern-ul de secreție sunt insuficiente pentru metabolismul normal al organismului. Prima fază a secreției de insulină (primele 5 minute după stimul) este pierdută precoce, iar secreția bazală devine insuficientă pentru a ține în frâu producția hepatică de glucoză [1]. Există insulină circulantă măsurabilă (adesea chiar crescută inițial), dar efectul ei este diminuat de rezistența tisulară.

Prezența insulinei endogene îți oferă avantaje majore față de tipul 1. Ai protecție împotriva cetoacidozei (insulina reziduală inhibă lipoliza masivă), flexibilitate în timing-ul meselor și medicației, răspuns la medicamente orale care stimulează sau sensibilizează corpul la acțiunea insulinei și variabilitate glicemică mai mică [7]. Monitorizarea periodică a peptidului C ajută la evaluarea rezervei beta celulare și ghidează nevoia de a intensifica terapia. În general, când peptidul C scade sub 0,6 ng/ml, controlul metabolic doar cu medicamente orale devine foarte dificil de obținut [7].

Progresia diabetului de tip 2 urmează o traiectorie de declin a funcției beta celulare cu aproximativ 5% anual după diagnostic, accelerată eventual de persistența gluco și lipo-toxicității [1]. Inițial, hiperinsulinemia compensatorie menține glicemia în ținte, apoi apare hiperglicemia postprandială când prima fază de secreție se pierde, urmată de hiperglicemie de repaus, când producția hepatică de glucoză nu mai poate fi suprimată. După 15 ani, peste jumătate dintre pacienți necesită tratament injectabil, adăugat la cel oral [8].

Complicațiile microvasculare (retinopatie, boală renală cronică, neuropatie) pot fi deja prezente la diagnostic în 20% din cazuri, din cauza perioadei lungi asimptomatice și progresează exponențial cu controlul glicemic suboptimal [9]. Riscul cardiovascular este cel puțin dublu, independent de alți factori, iar fiecare creștere de 1% a HbA1c crește riscul de complicații microvasculare cu 37% și de infarct miocardic cu 14% [15]. Intervențiile timpurii intensive pot modifica traiectoria naturală. Fenomenul "memoriei metabolice" arată beneficii persistente la 10-20 ani după o perioadă de control strict în primii ani după diagnostic [10].

Termenul învechit "non-insulino-dependent" (NIDDM) reflecta observația că majoritatea pacienților cu tip 2 pot supraviețui fără insulină exogenă, spre deosebire de tipul 1, unde oprirea insulinei duce rapid la cetoacidoză și deces [8]. Clasificarea s-a abandonat din 1997 deoarece era înșelătoare. Până la 40% din pacienții cu tip 2 necesită în cele din urmă tratament cu insulină pentru control glicemic optim, iar unii au nevoie de ea chiar de la diagnostic [8]. Termenul sugera greșit că insulina nu este niciodată necesară și întârzia inițierea când devenea indicată medical.

Denumirea actuală bazată pe etiologie (tip 2 = deficit secretor cu rezistență variabilă la insulină) este mai precisă și ghidează tratamentul [1]. "Non-insulino-dependent" ignora heterogenitatea bolii. Unii pacienți au predominant rezistență la insulină cu hiperinsulinemie, alții au deficit secretor predominant cu insulinemie normală sau scăzută. Folosirea termenului vechi poate întârzia inițierea insulinei când aceasta devine necesară, perpetuând controlul glicemic suboptimal și accelerând complicațiile. Modern, vorbim de "diabet de tip 2 tratat cu/fără insulină", pentru a descrie stadiul actual al managementului bolii [8].

Incidența diabetului de tip 2 crește exponențial cu vârsta, atingând vârful la 65 de ani, când afectează 25% din populație (prevalență), în țările dezvoltate [8]. Vârsta la diagnostic scade continuu. Față de anii 1990, diagnosticul se pune acum cu minim cinci ani mai devreme [11]. După 65 de ani, prevalența depășește 30%, iar la peste 80 ani poate atinge 40%, deși heterogenitatea fenotipică crește cu vârsta incluzând forme de diabet pancreatogen sau secundar medicamentos.

Alarmant, diabetul de tip 2 la tineri (sub 40 ani) aproape s-a dublat în ultimele două decenii, reprezentând acum o cincime din cazurile noi, în unele populații [11]. Debutul precoce se asociază cu progresie mai rapidă a disfuncției beta celulare, risc mai mare de complicații microvasculare și mortalitate prematură [12]. Copiii și adolescenții cu diabet de tip 2 au un fenotip mai agresiv decât adulții. Ei necesită insulină mai rapid (în 5-10 ani), dezvoltă complicații cu 10-15 ani mai devreme și au speranță de viață redusă cu până la 15 ani comparativ cu debutul la adult [12].

Epuizarea celulelor beta reprezintă declinul progresiv și ireversibil al capacității secretorii de insulină prin multiple mecanisme [13]. Masa beta celulară scade uneori cu 50% de la debutul bolii și până la diagnostic (se diagnostichează cu întârziere mare) și continuă să scadă apoi cu 5% anual [14].

Procesul începe cu pierderea pattern-ului pulsatil normal de secreție și a primei faze de secreție a insulinei ca răspuns la glucoză [1]. Progresează apoi spre incapacitatea de a suprima producția hepatică de glucoză și eventual insuficiență completă necesitând insulină exogenă. Markerii epuizării includ raportul proinsulină/insulină crescut (indicator de procesare defectuoasă), peptid C sub 0,6 ng/ml în condiții de stimulare și prezența depozitelor de amiloid insular, care sunt toxice pentru celulele beta [14]. Odată pierdute, celulele beta adulte au capacitate minimă de regenerare, făcând procesul practic ireversibil după o anumită masă critică pierdută [13].

Diabetul de tip 2 reprezintă 90% din toate cazurile de diabet zaharat [8]. Prevalența a crescut dramatic în ultimele patru decenii. În țările dezvoltate, prevalența este de aproximativ 10% din toată populația adultă, dar poate depăși 30% la persoanele peste 65 de ani [8]. Riscul pe tot parcursul vieții de a dezvolta diabet de tip 2 variază între 30-40% în țările occidentale, crescând la 40% pentru cei cu un părinte diabetic și la 70% când ambii părinți au diabet.

Frecvența crește exponențial cu vârsta, obezitatea și sedentarismul, fiind de trei ori mai mare la persoanele cu indice de masă corporală peste 30 kg/m² [8]. Există variații etnice semnificative, cu rate cel puțin duble la populațiile din Asia de Sud, Orientul Mijlociu, Africa și America Latină comparativ cu caucazienii. Milioane de persoane au diabet de tip 2 încă nediagnosticat. La nivel global, aproape jumătate (45%) din cei afectați nu știu că au boala, proporția scăzând la circa 30% în țările dezvoltate [8]. Incidența la copii și adolescenți aproape s-a dublat în ultimele două decenii, fenomen asociat cu epidemia de obezitate infantilă [11].