📘 Comprendre le diabète de type 2

Le diabète de type 2 est une maladie métabolique progressive dans laquelle votre corps développe une résistance à l'insuline, et les cellules bêta pancréatiques ne peuvent plus compenser par une production suffisante [1]. Contrairement au type 1, où le système immunitaire détruit les cellules bêta, dans le type 2 celles-ci fonctionnent de manière défectueuse. Elles continuent de produire de l'insuline, mais insuffisamment pour vos besoins accrus. C'est comme la différence entre une usine détruite (type 1) et une qui fonctionne mal et ne peut pas répondre à la demande (type 2).

Les différences fondamentales incluent un début graduel, sur des années (type 2) versus relativement brutal, en semaines (type 1), la présence d'insuline endogène versus son absence presque totale, le traitement initial avec des modifications du mode de vie et des médicaments oraux versus l'insuline obligatoire dès le début et la réversibilité partielle aux stades précoces (type 2) versus l'irréversibilité dans le type 1 [1]. Dans le type 2, vous avez encore une réserve pancréatique pendant des années, vous pouvez ne jamais avoir besoin d'insuline externe si vous contrôlez bien la maladie et vous ne risquez pas l'installation rapide de l'acidocétose à l'arrêt du traitement, comme cela se produit dans le type 1.

La résistance à l'insuline survient lorsque les cellules musculaires, hépatiques et adipeuses répondent insuffisamment à l'action de l'insuline, nécessitant des concentrations de plus en plus élevées d'insuline pour le même effet métabolique [2]. L'accumulation de graisse ectopique (dans des endroits anormaux) dans les muscles et le foie interfère avec la cascade de signalisation intracellulaire de l'insuline, bloquant le déplacement des transporteurs de glucose vers la membrane cellulaire. L'inflammation chronique de bas grade, médiée par des adipokines pro-inflammatoires (TNF-α, IL-6) et le stress oxydatif perturbent l'activation des récepteurs de l'insuline [2].

Les facteurs qui amplifient la résistance à l'insuline incluent l'excès d'acides gras libres circulants provenant d'une lipolyse accrue, le dysfonctionnement mitochondrial qui réduit la capacité de la cellule à produire de l'énergie et l'accumulation de métabolites lipidiques toxiques (céramides, diacylglycérol) dans les tissus insulino-sensibles [1]. L'hyperinsulinémie compensatoire initiale aggrave de manière paradoxale encore plus la résistance par une down-régulation des récepteurs (diminution de leur nombre) et une réduction progressive du nombre de cellules bêta, qui travaillent de toute façon en excès. C'est un cercle vicieux dans lequel le besoin en insuline augmente continuellement jusqu'à ce que la production endogène devienne insuffisante [2].

Le diabète de type 2 ne peut pas évoluer vers le type 1 car ce sont des maladies avec des mécanismes pathogéniques complètement différents [1]. Dans le type 2, nous avons une résistance à l'insuline avec un dysfonctionnement progressif des cellules bêta, tandis que dans le type 1, il y a une destruction auto-immune des cellules bêta. Ce qui peut ressembler à une "transformation" est en fait la progression naturelle du type 2 vers une insulino-nécessité, après l'épuisement des cellules bêta, mais le mécanisme reste non auto-immun. Alternativement, vous pouvez avoir un LADA (une forme de diabète de type 1) diagnostiqué à tort initialement comme type 2 en raison d'un début lent [3].

Environ 2-12 % des adultes diagnostiqués initialement avec un type 2 ont en fait un LADA, démontrable par la présence d'auto-anticorps anti-GAD ou anti-IA2 et un peptide C diminué de manière disproportionnée par rapport à la durée de la maladie [3]. La confusion survient lorsque des patients minces avec un "type 2" progressent rapidement vers le besoin de faire de l'insuline. Ce sont souvent des cas de LADA ou même de type 1 classique avec un début à l'âge adulte. Le test des auto-anticorps clarifie le diagnostic et a des implications pronostiques importantes, car le LADA nécessite de l'insuline plus tôt et ne répond pas durablement à la médication orale [3].

Le diabète de type 2 peut être mis en rémission par des interventions intensives sur le mode de vie ou par chirurgie bariatrique, en particulier dans les premières années après le diagnostic, lorsque la fonction des cellules bêta est encore récupérable [4]. L'étude DiRECT a démontré qu'une perte de plus de 15 kg peut induire une rémission chez 86 % des participants ayant un diabète de moins de 6 ans, maintenue à 36 % après 2 ans [4]. La rémission signifie une HbA1c inférieure à 6,5 %, sans médication antidiabétique, pendant au minimum 3 mois, mais nécessite une surveillance à vie car la prédisposition métabolique persiste.

La réversibilité dépend de la fonction bêta résiduelle, de la durée du diabète, du degré de glucotoxicité et de lipotoxicité et de la capacité à maintenir la perte de poids à long terme [5]. Après 10 ans de maladie, les chances de rémission diminuent en dessous de 5 % en raison de la diminution irréversible du nombre de cellules bêta. La chirurgie métabolique peut parfois induire une rémission même dans le cas d'un diabète plus avancé, par des mécanismes hormonaux complexes, au-delà de la simple perte de poids [6]. La récidive survient cependant chez la moitié des patients dans les 5 années suivantes, surtout si les habitudes alimentaires reviennent au schéma antérieur [6].

La production résiduelle d'insuline dans le diabète de type 2 signifie que les cellules bêta pancréatiques sécrètent encore de l'insuline, démontrable par un peptide C positif (au-dessus de 1 ng/ml) [7]. Malheureusement, la quantité et le schéma de sécrétion sont insuffisants pour le métabolisme normal de l'organisme. La première phase de sécrétion d'insuline (les 5 premières minutes après le stimulus) est perdue précocement, et la sécrétion basale devient insuffisante pour freiner la production hépatique de glucose [1]. Il existe de l'insuline circulante mesurable (souvent même augmentée initialement), mais son effet est diminué par la résistance tissulaire.

La présence d'insuline endogène vous offre des avantages majeurs par rapport au type 1. Vous avez une protection contre l'acidocétose (l'insuline résiduelle inhibe la lipolyse massive), une flexibilité dans le timing des repas et de la médication, une réponse aux médicaments oraux qui stimulent ou sensibilisent le corps à l'action de l'insuline et une variabilité glycémique plus faible [7]. Le suivi périodique du peptide C aide à évaluer la réserve des cellules bêta et guide le besoin d'intensifier la thérapie. En général, lorsque le peptide C descend en dessous de 0,6 ng/ml, le contrôle métabolique uniquement avec des médicaments oraux devient très difficile à obtenir [7].

La progression du diabète de type 2 suit une trajectoire de déclin de la fonction des cellules bêta d'environ 5 % par an après le diagnostic, accélérée éventuellement par la persistance de la gluco- et lipo-toxicité [1]. Initialement, l'hyperinsulinémie compensatoire maintient la glycémie dans les cibles, puis apparaît l'hyperglycémie postprandiale lorsque la première phase de sécrétion est perdue, suivie de l'hyperglycémie à jeun, lorsque la production hépatique de glucose ne peut plus être supprimée. Après 15 ans, plus de la moitié des patients nécessitent un traitement injectable, en plus du traitement oral [8].

Les complications microvasculaires (rétinopathie, maladie rénale chronique, neuropathie) peuvent déjà être présentes au diagnostic dans 20 % des cas, en raison de la longue période asymptomatique et progressent de manière exponentielle avec un contrôle glycémique sous-optimal [9]. Le risque cardiovasculaire est au moins doublé, indépendamment des autres facteurs, et chaque augmentation de 1 % de l'HbA1c augmente le risque de complications microvasculaires de 37 % et d'infarctus du myocarde de 14 % [15]. Les interventions précoces intensives peuvent modifier la trajectoire naturelle. Le phénomène de "mémoire métabolique" montre des bénéfices persistants à 10-20 ans après une période de contrôle strict dans les premières années après le diagnostic [10].

Le terme obsolète "non insulino-dépendant" (DNID) reflétait l'observation que la majorité des patients de type 2 peuvent survivre sans insuline exogène, contrairement au type 1, où l'arrêt de l'insuline conduit rapidement à l'acidocétose et au décès [8]. La classification a été abandonnée depuis 1997 car elle était trompeuse. Jusqu'à 40 % des patients de type 2 nécessitent finalement un traitement par insuline pour un contrôle glycémique optimal, et certains en ont besoin dès le diagnostic [8]. Le terme suggérait à tort que l'insuline n'était jamais nécessaire et retardait l'initiation lorsqu'elle devenait médicalement indiquée.

La dénomination actuelle basée sur l'étiologie (type 2 = déficit sécrétoire avec résistance variable à l'insuline) est plus précise et guide le traitement [1]. "Non insulino-dépendant" ignorait l'hétérogénéité de la maladie. Certains patients ont principalement une résistance à l'insuline avec hyperinsulinémie, d'autres ont un déficit sécrétoire prédominant avec une insulinémie normale ou basse. L'utilisation de l'ancien terme peut retarder l'initiation de l'insuline lorsqu'elle devient nécessaire, perpétuant un contrôle glycémique sous-optimal et accélérant les complications. De nos jours, on parle de "diabète de type 2 traité avec/sans insuline", pour décrire le stade actuel de la gestion de la maladie [8].

L'incidence du diabète de type 2 augmente de manière exponentielle avec l'âge, atteignant un pic à 65 ans, où il affecte 25 % de la population (prévalence), dans les pays développés [8]. L'âge au diagnostic diminue continuellement. Par rapport aux années 1990, le diagnostic est maintenant posé au moins cinq ans plus tôt [11]. Après 65 ans, la prévalence dépasse 30 %, et au-delà de 80 ans, elle peut atteindre 40 %, bien que l'hétérogénéité phénotypique augmente avec l'âge, incluant des formes de diabète pancréatogène ou secondaire médicamenteux.

De manière alarmante, le diabète de type 2 chez les jeunes (moins de 40 ans) a presque doublé au cours des deux dernières décennies, représentant maintenant un cinquième des nouveaux cas, dans certaines populations [11]. Un début précoce est associé à une progression plus rapide du dysfonctionnement des cellules bêta, un risque plus élevé de complications microvasculaires et une mortalité prématurée [12]. Les enfants et adolescents atteints de diabète de type 2 ont un phénotype plus agressif que les adultes. Ils nécessitent de l'insuline plus rapidement (en 5-10 ans), développent des complications 10-15 ans plus tôt et ont une espérance de vie réduite jusqu'à 15 ans par rapport à un début à l'âge adulte [12].

L'épuisement des cellules bêta représente le déclin progressif et irréversible de la capacité sécrétoire d'insuline par de multiples mécanismes [13]. La masse des cellules bêta diminue parfois de 50 % depuis le début de la maladie jusqu'au diagnostic (le diagnostic se fait avec un grand retard) et continue de diminuer ensuite de 5 % par an [14].

Le processus commence par la perte du schéma pulsatile normal de sécrétion et de la première phase de sécrétion de l'insuline en réponse au glucose [1]. Il progresse ensuite vers l'incapacité de supprimer la production hépatique de glucose et finalement vers une insuffisance complète nécessitant de l'insuline exogène. Les marqueurs de l'épuisement incluent un rapport proinsuline/insuline augmenté (indicateur d'un traitement défectueux), un peptide C inférieur à 0,6 ng/ml dans des conditions de stimulation et la présence de dépôts d' amyloïde insulaire, qui sont toxiques pour les cellules bêta [14]. Une fois perdues, les cellules bêta adultes ont une capacité minimale de régénération, rendant le processus pratiquement irréversible après une certaine masse critique perdue [13].

Le diabète de type 2 représente 90 % de tous les cas de diabète sucré [8]. La prévalence a augmenté de manière spectaculaire au cours des quatre dernières décennies. Dans les pays développés, la prévalence est d'environ 10 % de toute la population adulte, mais peut dépasser 30 % chez les personnes de plus de 65 ans [8]. Le risque sur toute la vie de développer un diabète de type 2 varie entre 30-40 % dans les pays occidentaux, augmentant à 40 % pour ceux ayant un parent diabétique et à 70 % lorsque les deux parents ont le diabète.

La fréquence augmente de manière exponentielle avec l'âge, l'obésité et la sédentarité, étant trois fois plus élevée chez les personnes ayant un indice de masse corporelle supérieur à 30 kg/m² [8]. Il existe des variations ethniques significatives, avec des taux au moins doublés dans les populations d'Asie du Sud, du Moyen-Orient, d'Afrique et d'Amérique latine par rapport aux Caucasiens. Des millions de personnes ont un diabète de type 2 encore non diagnostiqué. Au niveau mondial, près de la moitié (45 %) des personnes affectées ne savent pas qu'elles ont la maladie, la proportion descendant à environ 30 % dans les pays développés [8]. L'incidence chez les enfants et adolescents a presque doublé au cours des deux dernières décennies, phénomène associé à l'épidémie d' obésité infantile [11].