Comprendre le diabète de type 2 : causes et évolution

Le diabète de type 2 est une maladie métabolique progressive dans laquelle ton corps ne sécrète plus assez d'insuline, le plus souvent associé à un degré variable (y compris l'absence) de résistance à l'action de l'insuline. Les cellules bêta pancréatiques ne peuvent plus compenser par une production supplémentaire d'insuline [1]. Contrairement au type 1, où le système immunitaire détruit les cellules bêta, dans le type 2 celles-ci fonctionnent de manière défectueuse. Elles continuent de produire de l'insuline, mais insuffisamment pour tes besoins accrus. C'est comme la différence entre une usine détruite (type 1) et une qui fonctionne mal et ne peut pas répondre à la demande (type 2).

Les différences fondamentales incluent :

• le début — graduel, sur des années (type 2) versus relativement brutal, en semaines (type 1) ;
• l'insuline endogène — présente versus presque totalement absente ;
• le traitement initial — des modifications du mode de vie et des médicaments oraux versus l'insuline obligatoire dès le début ;
• la réversibilité — partielle aux stades précoces (type 2) versus l'irréversibilité dans le type 1 [1].

Dans le type 2, tu as encore une réserve pancréatique pendant des années. Tu peux rester de nombreuses années sans insuline externe, et certaines personnes n'y ont jamais recours. Avoir besoin d'insuline ne signifie pas que tu as fait quelque chose de mal, mais que la maladie a évolué. L'acidocétose s'installe beaucoup plus rarement et plus lentement que dans le type 1, mais elle n'est pas exclue : elle peut survenir lors d'une maladie aiguë sévère, en cas de déshydratation ou sous traitement par inhibiteurs SGLT2. Plus fréquent dans le type 2, l'état hyperosmolaire hyperglycémique associe des glycémies très élevées et une déshydratation sévère.

La résistance à l'insuline survient lorsque les cellules musculaires, hépatiques et adipeuses répondent insuffisamment à l'action de l'insuline. Il faut alors des concentrations de plus en plus élevées d'insuline pour le même effet métabolique [2]. L'accumulation de graisse ectopique (dans des endroits anormaux) dans les muscles et le foie interfère avec la cascade de signalisation intracellulaire de l'insuline. Elle bloque ainsi le déplacement des transporteurs de glucose vers la membrane cellulaire. L'inflammation chronique de bas grade, médiée par des adipokines pro-inflammatoires (TNF-α et IL-6, deux signaux de l'inflammation produits par le tissu adipeux) et le stress oxydatif perturbent l'activation des récepteurs de l'insuline [2].

L'excès d'acides gras libres circulants, issus d'une lipolyse accrue, amplifie la résistance à l'insuline. Le dysfonctionnement mitochondrial y contribue aussi, en réduisant la capacité de la cellule à produire de l'énergie. S'y ajoute l'accumulation de métabolites lipidiques toxiques (céramides, diacylglycérol) dans les tissus insulino-sensibles [1]. L'hyperinsulinémie compensatoire initiale aggrave paradoxalement encore plus la résistance, par une down-régulation des récepteurs (diminution de leur nombre). Elle réduit aussi progressivement le nombre de cellules bêta, qui travaillent de toute façon en excès. C'est un cercle vicieux dans lequel le besoin en insuline augmente continuellement jusqu'à ce que la production endogène devienne insuffisante [2].

Le diabète de type 2 ne peut pas évoluer vers le type 1 car ce sont des maladies avec des mécanismes pathogéniques complètement différents [1]. Dans le type 2, nous avons une résistance à l'insuline avec un dysfonctionnement progressif des cellules bêta. Dans le type 1, il s'agit d'une destruction auto-immune de ces cellules. Ce qui peut ressembler à une « transformation » est en fait la progression naturelle du type 2 vers une insulino-nécessité, après l'épuisement des cellules bêta, mais le mécanisme reste non auto-immun. Alternativement, tu peux avoir un LADA (une forme de diabète de type 1) diagnostiqué à tort initialement comme type 2 en raison d'un début lent [3].

Environ 2-12 % des adultes diagnostiqués initialement avec un type 2 ont en fait un LADA. Le diagnostic repose sur la présence d'auto-anticorps anti-GAD ou anti-IA2 et sur un peptide C (un témoin de laboratoire de l'insuline produite par ton propre pancréas) diminué de façon disproportionnée par rapport à la durée de la maladie [3]. La confusion survient lorsque des patients minces avec un « type 2 » progressent rapidement vers le besoin de faire de l'insuline. Ce sont souvent des cas de LADA ou même de type 1 classique avec un début à l'âge adulte. Le test des auto-anticorps clarifie le diagnostic et a des implications pronostiques importantes. Le LADA nécessite en effet de l'insuline plus tôt et ne répond pas durablement à la médication orale [3].

Le diabète de type 2 peut être mis en rémission par des interventions intensives sur le mode de vie ou par chirurgie bariatrique, appelée aussi chirurgie métabolique. Les chances sont plus grandes dans les premières années après le diagnostic, lorsque la fonction des cellules bêta est encore récupérable [4]. L'étude DiRECT a démontré qu'une perte de plus de 15 kg peut induire une rémission chez 86 % des participants ayant un diabète de moins de 6 ans. Cette rémission s'est maintenue à 36 % après 2 ans [4]. La rémission signifie une HbA1c inférieure à 6,5 % (48 mmol/mol), sans médication antidiabétique, pendant au minimum 3 mois. Ce n'est toutefois pas une guérison : le diabète de type 2 ne se guérit pas, la prédisposition métabolique persiste et la surveillance reste nécessaire à vie.

La réversibilité dépend de la fonction bêta résiduelle, de la durée du diabète et du degré de glucotoxicité et de lipotoxicité. Elle dépend aussi de la capacité à maintenir la perte de poids à long terme [5]. Après 10 ans de maladie, les chances de rémission diminuent en dessous de 5 % en raison de la diminution irréversible du nombre de cellules bêta. La chirurgie métabolique peut parfois induire une rémission même dans le cas d'un diabète plus avancé, par des mécanismes hormonaux complexes, au-delà de la simple perte de poids [6]. La récidive survient cependant chez la moitié des patients dans les 5 années suivantes, surtout si les habitudes alimentaires reviennent au schéma antérieur [6].

La production résiduelle d'insuline dans le diabète de type 2 signifie que les cellules bêta pancréatiques sécrètent encore de l'insuline. Un peptide C positif (au-dessus de 1 ng/ml) le démontre [7]. Malheureusement, la quantité et le schéma de sécrétion sont insuffisants pour le métabolisme normal de l'organisme. La première phase de sécrétion d'insuline (les 5 premières minutes après le stimulus) est perdue précocement, et la sécrétion basale devient insuffisante pour freiner la production hépatique de glucose [1]. Il existe de l'insuline circulante mesurable (souvent même augmentée initialement), mais son effet est diminué par la résistance tissulaire.

La présence d'insuline endogène t'offre des avantages majeurs par rapport au type 1. L'insuline résiduelle inhibe la lipolyse massive, si bien que le risque d'acidocétose est bien plus faible que dans le type 1, sans être nul pour autant. Tu gardes une flexibilité dans le timing des repas et de la médication, ainsi qu'une réponse aux médicaments oraux qui stimulent ou sensibilisent le corps à l'action de l'insuline. La variabilité glycémique est elle aussi plus faible [7]. Le suivi périodique du peptide C aide à évaluer la réserve des cellules bêta et guide le besoin d'intensifier la thérapie. En général, lorsque le peptide C descend en dessous de 0,6 ng/ml, le contrôle métabolique uniquement avec des médicaments oraux devient très difficile à obtenir [7]. Cette valeur s'interprète toutefois conjointement avec la glycémie du moment du prélèvement et les intervalles de référence du laboratoire, si bien que le résultat est à discuter avec ton médecin.

La progression du diabète de type 2 suit une trajectoire de déclin de la fonction des cellules bêta, d'environ 5 % par an après le diagnostic. Ce déclin est éventuellement accéléré par la persistance de la glucotoxicité et de la lipotoxicité (les effets toxiques d'une glycémie élevée et d'un excès de graisses sur les cellules bêta) [1]. Initialement, l'hyperinsulinémie compensatoire maintient la glycémie dans les cibles. Puis apparaît l'hyperglycémie postprandiale, lorsque la première phase de sécrétion se perd. Vient ensuite l'hyperglycémie à jeun, lorsque la production hépatique de glucose ne peut plus être supprimée. Après 15 ans, plus de la moitié des patients nécessitent un traitement injectable, en plus du traitement oral [8].

Les complications microvasculaires (rétinopathie, maladie rénale chronique, neuropathie) peuvent déjà être présentes au diagnostic dans 20 % des cas, en raison de la longue période asymptomatique [9]. Elles progressent de manière exponentielle lorsque le contrôle glycémique reste sous-optimal. Le risque cardiovasculaire est au moins doublé, indépendamment des autres facteurs. Dans une étude observationnelle, chaque augmentation de 1 % de l'HbA1c s'est accompagnée d'un risque de complications microvasculaires supérieur de 37 % et d'un risque d'infarctus du myocarde supérieur de 14 % [10]. Ce sont des augmentations relatives, mesurées sur de grands groupes de personnes : ce qu'elles représentent dans ton cas dépend de ton risque de départ. Les interventions précoces intensives peuvent modifier la trajectoire naturelle. Le phénomène de « mémoire métabolique » montre des bénéfices persistants à 10-20 ans après une période de contrôle strict dans les premières années après le diagnostic [11].

Le terme obsolète « non insulino-dépendant » (DNID) reflétait l'observation que la majorité des patients de type 2 peuvent survivre sans insuline exogène. Dans le type 1, l'arrêt de l'insuline conduit rapidement à l'acidocétose et au décès [8]. La classification a été abandonnée depuis 1997 car elle était trompeuse. Jusqu'à 40 % des patients de type 2 nécessitent finalement un traitement par insuline pour un contrôle glycémique optimal, et certains en ont besoin dès le diagnostic [8]. Le terme suggérait à tort que l'insuline n'était jamais nécessaire et retardait l'initiation lorsqu'elle devenait médicalement indiquée.

La dénomination actuelle basée sur l'étiologie (type 2 = déficit sécrétoire avec résistance variable à l'insuline) est plus précise et guide le traitement [1]. « Non insulino-dépendant » ignorait l'hétérogénéité de la maladie. Certains patients ont principalement une résistance à l'insuline avec hyperinsulinémie, d'autres ont un déficit sécrétoire prédominant avec une insulinémie normale ou basse. L'utilisation de l'ancien terme peut retarder l'initiation de l'insuline lorsqu'elle devient nécessaire, perpétuant un contrôle glycémique sous-optimal et accélérant les complications. De nos jours, on parle de « diabète de type 2 traité avec/sans insuline », pour décrire le stade actuel de la gestion de la maladie [8].

L'incidence du diabète de type 2 augmente de manière exponentielle avec l'âge. Elle atteint un pic à 65 ans, où la maladie touche 25 % de la population (prévalence) dans les pays développés [8]. L'âge au diagnostic diminue continuellement. Par rapport aux années 1990, le diagnostic est maintenant posé au moins cinq ans plus tôt [12]. Après 65 ans, la prévalence dépasse 30 %, et au-delà de 80 ans, elle peut atteindre 40 %. L'hétérogénéité phénotypique augmente cependant avec l'âge, incluant des formes de diabète pancréatogène ou secondaire médicamenteux.

De manière alarmante, le diabète de type 2 chez les jeunes (moins de 40 ans) a presque doublé au cours des deux dernières décennies. Il représente maintenant un cinquième des nouveaux cas, dans certaines populations [12]. Un début précoce est associé à une progression plus rapide du dysfonctionnement des cellules bêta, un risque plus élevé de complications microvasculaires et une mortalité prématurée [13]. Les enfants et adolescents atteints de diabète de type 2 ont un phénotype plus agressif que les adultes. Ils nécessitent de l'insuline plus rapidement (en 5-10 ans) et développent des complications 10-15 ans plus tôt. L'espérance de vie est raccourcie de 15 ans au maximum par rapport à un début à l'âge adulte, d'après une cohorte suivie pendant des décennies, antérieure aux traitements actuels [13]. Ce chiffre décrit une moyenne de groupe, et non le parcours d'une personne donnée ; un bon contrôle de la glycémie, de la tension artérielle et du cholestérol peut améliorer le pronostic.

L'épuisement des cellules bêta représente le déclin progressif et irréversible de la capacité sécrétoire d'insuline par de multiples mécanismes [14]. La masse des cellules bêta diminue parfois de 50 % entre le début de la maladie et le diagnostic, qui est posé avec un grand retard. Elle continue ensuite de diminuer de 5 % par an [15].

Le processus commence par la perte du schéma pulsatile normal de sécrétion et de la première phase de sécrétion de l'insuline en réponse au glucose [1]. Il progresse ensuite vers l'incapacité de supprimer la production hépatique de glucose et finalement vers une insuffisance complète nécessitant de l'insuline exogène. Les marqueurs de l'épuisement incluent un rapport proinsuline/insuline augmenté (indicateur d'un traitement défectueux), un peptide C inférieur à 0,6 ng/ml sous stimulation et la présence de dépôts d'amyloïde insulaire. Ces dépôts sont toxiques pour les cellules bêta [15]. Une fois perdues, les cellules bêta adultes ont une capacité minimale de régénération, rendant le processus pratiquement irréversible après une certaine masse critique perdue [14].

Le diabète de type 2 représente 90 % de tous les cas de diabète sucré [8]. La prévalence a augmenté de manière spectaculaire au cours des quatre dernières décennies. Dans les pays développés, la prévalence est d'environ 10 % de toute la population adulte, mais peut dépasser 30 % chez les personnes de plus de 65 ans [8]. Le risque sur toute la vie de développer un diabète de type 2 varie entre 30-40 % dans les pays occidentaux. Il augmente à 40 % pour ceux dont l'un des parents a un diabète et à 70 % lorsque les deux parents en ont un.

La fréquence augmente de manière exponentielle avec l'âge, l'obésité et la sédentarité. Elle est trois fois plus élevée chez les personnes ayant un indice de masse corporelle supérieur à 30 kg/m² [8]. Il existe des variations ethniques significatives, avec des taux au moins doublés dans les populations d'Asie du Sud, du Moyen-Orient, d'Afrique et d'Amérique latine par rapport aux Caucasiens. Des millions de personnes ont un diabète de type 2 encore non diagnostiqué. Au niveau mondial, près de la moitié (45 %) des personnes affectées ne savent pas qu'elles ont la maladie. Cette proportion descend à environ 30 % dans les pays développés [8]. L'incidence chez les enfants et adolescents a presque doublé au cours des deux dernières décennies, phénomène associé à l'épidémie d'obésité infantile [12].