📘 Compreender a diabetes tipo 2

A diabetes tipo 2 é uma doença metabólica progressiva na qual o corpo desenvolve resistência à insulina, e as células beta pancreáticas já não conseguem compensar através de produção suficiente [1]. Ao contrário do tipo 1, onde o sistema imunitário destrói as células beta, no tipo 2 estas funcionam de forma defeituosa. Continuam a produzir insulina, mas de forma insuficiente para as necessidades aumentadas. É como a diferença entre uma fábrica destruída (tipo 1) e uma que funciona mal e não consegue fazer face à procura (tipo 2).

As diferenças fundamentais incluem o início gradual, ao longo de anos (tipo 2) versus relativamente abrupto, em semanas (tipo 1), a presença de insulina endógena versus a sua ausência quase total, o tratamento inicial com modificações do estilo de vida e medicamentos orais versus insulina obrigatória desde o início e a reversibilidade parcial em estágios iniciais (tipo 2) versus irreversibilidade no tipo 1 [1]. No tipo 2, ainda há reserva pancreática durante anos, pode nunca precisar de insulina externa se controlar bem a doença e não arrisca o aparecimento rápido de cetoacidose ao omitir o tratamento, como acontece no tipo 1.

A resistência à insulina surge quando as células musculares, hepáticas e adiposas respondem insuficientemente à ação da insulina, necessitando de concentrações cada vez maiores de insulina para o mesmo efeito metabólico [2]. A acumulação de gordura ectópica (em locais anormais) no músculo e fígado interfere com a cascata de sinalização intracelular da insulina, bloqueando a deslocação dos transportadores de glicose para a membrana celular. A inflamação crónica de baixo grau, mediada por adipoquinas pró-inflamatórias (TNF-α, IL-6) e o stress oxidativo perturbam a ativação dos receptores de insulina [2].

Os fatores que amplificam a resistência à insulina incluem o excesso de ácidos gordos livres circulantes provenientes de lipólise aumentada, a disfunção mitocondrial que reduz a capacidade da célula de produzir energia e a acumulação de metabolitos lipídicos tóxicos (ceramidas, diacilglicerol) nos tecidos insulino-sensíveis [1]. A hiperinsulinemia compensatória inicial agrava paradoxalmente ainda mais a resistência através da down-regulação dos receptores (diminuição do seu número) e da redução gradual do número de células beta, que de qualquer forma já trabalham em excesso. É um círculo vicioso no qual a necessidade de insulina aumenta continuamente até que a produção endógena se torna insuficiente [2].

A diabetes tipo 2 não pode evoluir para tipo 1 porque são doenças com mecanismos patogenéticos completamente diferentes [1]. No tipo 2, temos resistência à insulina com disfunção beta celular progressiva, e no tipo 1, destruição autoimune das células beta. O que pode parecer uma "transformação" é na verdade a progressão natural do tipo 2 para insulino-necessidade, após esgotamento das células beta, mas o mecanismo permanece não autoimune. Alternativamente, pode ter LADA (uma forma de diabetes tipo 1) diagnosticada erroneamente inicialmente como tipo 2 devido ao início lento [3].

Aproximadamente 2-12% dos adultos diagnosticados inicialmente com tipo 2 têm na verdade LADA, demonstrável através da presença de autoanticorpos anti-GAD ou anti-IA2 e peptídeo C baixo desproporcionado em relação à duração da doença [3]. A confusão surge quando pacientes magros com "tipo 2" progridem rapidamente para a necessidade de fazer insulina. Estes são frequentemente casos de LADA ou mesmo tipo 1 clássico com início na idade adulta. O teste de autoanticorpos clarifica o diagnóstico e tem implicações prognósticas importantes, pois LADA necessita de insulina mais cedo e não responde de forma duradoura à medicação oral [3].

A diabetes tipo 2 pode ser colocada em remissão através de intervenções intensivas no estilo de vida ou cirurgia bariátrica, especialmente nos primeiros anos após o diagnóstico, quando a função beta celular ainda é recuperável [4]. O estudo DiRECT demonstrou que a perda de mais de 15 kg pode induzir remissão em 86% dos participantes com diabetes há menos de 6 anos, mantida em 36% após 2 anos [4]. A remissão significa HbA1c abaixo de 6,5%, sem medicação antidiabética, durante no mínimo 3 meses, mas requer monitorização vitalícia porque a predisposição metabólica persiste.

A reversibilidade depende da função beta residual, da duração da diabetes, do grau de glicotoxicidade e lipotoxicidade e da capacidade de manter a perda de peso a longo prazo [5]. Após 10 anos de doença, as hipóteses de remissão descem abaixo de 5% devido à diminuição irreversível do número de células beta. A cirurgia metabólica pode por vezes induzir remissão mesmo em casos de diabetes mais avançada, através de mecanismos hormonais complexos, para além da simples perda de peso [6]. A recidiva surge no entanto em metade dos pacientes nos 5 anos seguintes, especialmente se os hábitos alimentares regressarem ao padrão anterior [6].

A produção residual de insulina na diabetes tipo 2 significa que as células beta pancreáticas ainda secretam insulina, demonstrável através de peptídeo C positivo (acima de 1 ng/ml) [7]. Infelizmente a quantidade e o padrão de secreção são insuficientes para o metabolismo normal do organismo. A primeira fase da secreção de insulina (primeiros 5 minutos após o estímulo) é perdida precocemente, e a secreção basal torna-se insuficiente para conter a produção hepática de glicose [1]. Existe insulina circulante mensurável (frequentemente até aumentada inicialmente), mas o seu efeito é diminuído pela resistência tecidular.

A presença de insulina endógena oferece vantagens importantes em relação ao tipo 1. Há proteção contra a cetoacidose (a insulina residual inibe a lipólise maciça), flexibilidade no timing das refeições e medicação, resposta a medicamentos orais que estimulam ou sensibilizam o corpo à ação da insulina e variabilidade glicémica menor [7]. A monitorização periódica do peptídeo C ajuda a avaliar a reserva beta celular e orienta a necessidade de intensificar a terapia. Em geral, quando o peptídeo C desce abaixo de 0,6 ng/ml, o controlo metabólico apenas com medicamentos orais torna-se muito difícil de obter [7].

A progressão da diabetes tipo 2 segue uma trajetória de declínio da função beta celular de aproximadamente 5% anualmente após o diagnóstico, acelerada eventualmente pela persistência da gluco e lipo-toxicidade [1]. Inicialmente, a hiperinsulinemia compensatória mantém a glicemia nos alvos, depois surge a hiperglicemia pós-prandial quando a primeira fase de secreção se perde, seguida de hiperglicemia de jejum, quando a produção hepática de glicose já não pode ser suprimida. Após 15 anos, mais de metade dos pacientes necessita de tratamento injetável, adicionado ao oral [8].

As complicações microvasculares (retinopatia, doença renal crónica, neuropatia) podem já estar presentes no diagnóstico em 20% dos casos, devido ao período longo assintomático e progridem exponencialmente com o controlo glicémico subótimo [9]. O risco cardiovascular é pelo menos duplo, independente de outros fatores, e cada aumento de 1% da HbA1c aumenta o risco de complicações microvasculares em 37% e de enfarte do miocárdio em 14% [15]. As intervenções precoces intensivas podem modificar a trajetória natural. O fenómeno da "memória metabólica" mostra benefícios persistentes aos 10-20 anos após um período de controlo rigoroso nos primeiros anos após o diagnóstico [10].

O termo antigo "não insulino-dependente" (NIDDM) refletia a observação de que a maioria dos pacientes com tipo 2 pode sobreviver sem insulina exógena, ao contrário do tipo 1, onde a paragem da insulina leva rapidamente à cetoacidose e morte [8]. A classificação foi abandonada em 1997 porque era enganadora. Até 40% dos pacientes com tipo 2 necessitam eventualmente de tratamento com insulina para controlo glicémico ótimo, e alguns precisam dela mesmo desde o diagnóstico [8]. O termo sugeria erradamente que a insulina nunca é necessária e atrasava o início quando se tornava indicada medicamente.

A denominação atual baseada na etiologia (tipo 2 = défice secretor com resistência variável à insulina) é mais precisa e orienta o tratamento [1]. "Não insulino-dependente" ignorava a heterogeneidade da doença. Alguns pacientes têm predominantemente resistência à insulina com hiperinsulinemia, outros têm défice secretor predominante com insulinemia normal ou baixa. O uso do termo antigo pode atrasar o início da insulina quando esta se torna necessária, perpetuando o controlo glicémico subótimo e acelerando as complicações. Modernamente, falamos de "diabetes tipo 2 tratada com/sem insulina", para descrever o estágio atual do maneio da doença [8].

A incidência da diabetes tipo 2 aumenta exponencialmente com a idade, atingindo o pico aos 65 anos, quando afeta 25% da população (prevalência), nos países desenvolvidos [8]. A idade no diagnóstico desce continuamente. Comparado com os anos 1990, o diagnóstico é agora feito pelo menos cinco anos mais cedo [11]. Após os 65 anos, a prevalência ultrapassa 30%, e acima dos 80 anos pode atingir 40%, embora a heterogeneidade fenotípica aumente com a idade incluindo formas de diabetes pancreatogénica ou secundária a medicamentos.

De forma alarmante, a diabetes tipo 2 em jovens (abaixo de 40 anos) quase duplicou nas últimas duas décadas, representando agora um quinto dos novos casos, em algumas populações [11]. O início precoce associa-se a progressão mais rápida da disfunção beta celular, maior risco de complicações microvasculares e mortalidade prematura [12]. As crianças e adolescentes com diabetes tipo 2 têm um fenótipo mais agressivo do que os adultos. Necessitam de insulina mais rapidamente (em 5-10 anos), desenvolvem complicações 10-15 anos mais cedo e têm esperança de vida reduzida até 15 anos comparativamente ao início na idade adulta [12].

O esgotamento das células beta representa o declínio progressivo e irreversível da capacidade secretória de insulina através de múltiplos mecanismos [13]. A massa beta celular diminui por vezes 50% desde o início da doença até ao diagnóstico (é diagnosticada com grande atraso) e continua a diminuir depois em 5% anualmente [14].

O processo começa com a perda do padrão pulsátil normal de secreção e da primeira fase de secreção de insulina em resposta à glicose [1]. Progride depois para a incapacidade de suprimir a produção hepática de glicose e eventualmente insuficiência completa necessitando de insulina exógena. Os marcadores de esgotamento incluem o rácio proinsulina/insulina aumentado (indicador de processamento defeituoso), peptídeo C abaixo de 0,6 ng/ml em condições de estimulação e a presença de depósitos de amilóide insular, que são tóxicos para as células beta [14]. Uma vez perdidas, as células beta adultas têm capacidade mínima de regeneração, tornando o processo praticamente irreversível após uma certa massa crítica perdida [13].

A diabetes tipo 2 representa 90% de todos os casos de diabetes mellitus [8]. A prevalência aumentou dramaticamente nas últimas quatro décadas. Nos países desenvolvidos, a prevalência é de aproximadamente 10% de toda a população adulta, mas pode ultrapassar 30% nas pessoas acima de 65 anos [8]. O risco ao longo de toda a vida de desenvolver diabetes tipo 2 varia entre 30-40% nos países ocidentais, aumentando para 40% para quem tem um progenitor diabético e para 70% quando ambos os pais têm diabetes.

A frequência aumenta exponencialmente com a idade, a obesidade e o sedentarismo, sendo três vezes maior nas pessoas com índice de massa corporal acima de 30 kg/m² [8]. Existem variações étnicas significativas, com taxas pelo menos duplas nas populações do Sul da Ásia, Médio Oriente, África e América Latina comparativamente aos caucasianos. Milhões de pessoas têm diabetes tipo 2 ainda não diagnosticada. A nível global, quase metade (45%) dos afetados não sabe que tem a doença, proporção que desce para cerca de 30% nos países desenvolvidos [8]. A incidência em crianças e adolescentes quase duplicou nas últimas duas décadas, fenómeno associado à epidemia de obesidade infantil [11].