A 2-es típusú cukorbetegség megértése: okok és lefolyás

A 2-es típusú cukorbetegség előrehaladó anyagcsere-betegség, amelyben a tested már nem választ el elegendő inzulint, rendszerint változó mértékű (akár hiányzó) inzulinhatással szembeni ellenállás hátterén. A hasnyálmirigy béta-sejtjei már nem tudják többletinzulin termelésével kiegyenlíteni a hiányt [1]. Az 1-es típussal ellentétben, ahol az immunrendszer elpusztítja a béta-sejteket, a 2-es típusban ezek hibásan működnek. Termelnek ugyan inzulint, de nem eleget a megnövekedett szükségletedhez. Olyan ez, mint a különbség egy lerombolt gyár (1-es típus) és egy rosszul működő, a kereslettel lépést tartani képtelen gyár (2-es típus) között.

Az alapvető különbségek közé tartozik:

• a kezdet — fokozatos, évek alatt (2-es típus), szemben a viszonylag hirtelen, hetek alatti kezdettel (1-es típus);
• a saját inzulin — jelen van, szemben a csaknem teljes hiánnyal;
• a kezdeti kezelés — életmódváltás és szájon át szedhető gyógyszerek, szemben a kezdettől kötelező inzulinnal;
• a visszafordíthatóság — korai szakaszban részleges (2-es típus), szemben az 1-es típus visszafordíthatatlanságával [1].

A 2-es típusban évekig marad hasnyálmirigy-tartalékod. Sok éven át előfordulhat, hogy nincs szükséged kívülről adott inzulinra, egyeseknek pedig soha. Az, hogy inzulinra szorulsz, nem azt jelenti, hogy hibáztál; azt jelenti, hogy a betegség előrehaladt. A ketoacidózis sokkal ritkábban és sokkal lassabban alakul ki, mint az 1-es típusban, de nem zárható ki: súlyos heveny betegségben, kiszáradással vagy SGLT2-gátló kezelés mellett is felléphet. A 2-es típusban gyakoribb a hiperglikémiás hiperozmoláris állapot, nagyon magas vércukorértékekkel és súlyos kiszáradással.

Az inzulinrezisztencia akkor alakul ki, amikor az izom-, máj- és zsírsejtjeid nem eléggé válaszolnak az inzulin hatására, és egyre magasabb inzulinszint kell ugyanahhoz az anyagcserehatáshoz [2]. A rendellenes helyeken (ektópiásan) lerakódó zsír felhalmozódása az izomban és a májban zavarja a sejten belüli inzulinjelátviteli láncot, és gátolja a glükózszállítók sejthártyához vándorlását. Az alacsony fokú, tartós gyulladás, amelyet gyulladáskeltő adipokinek (a TNF-α és az IL-6, a zsírszövet által termelt két gyulladásos jelzés) közvetítenek, valamint az oxidatív stressz megzavarja az inzulinreceptorok aktiválódását [2].

A fokozott zsírbontásból felszabaduló, keringő szabad zsírsavak feleslege tovább erősíti az inzulinrezisztenciát. Hozzájárul a mitokondriumok zavara is, amely csökkenti a sejt energiatermelő képességét, valamint a mérgező lipidanyagcsere-termékek (ceramidok, diacil-glicerin) felhalmozódása az inzulinérzékeny szövetekben [1]. A kezdeti kiegyenlítő hiperinzulinémia ellentmondásos módon tovább rontja az ellenállást a receptorok visszaszabályozása (számuk csökkenése) révén. Fokozatosan csökkenti a béta-sejtek számát is, amelyek amúgy is túlterhelten dolgoznak. Ez olyan ördögi kör, amelyben az inzulinigény folyamatosan nő, míg a saját termelés elégtelenné nem válik [2].

A 2-es típusú cukorbetegség nem alakulhat át 1-es típusúvá, mert teljesen eltérő kórfejlődési mechanizmusú betegségekről van szó [1]. A 2-es típusban inzulinrezisztencia áll fenn a béta-sejtek egyre romló működésével, míg az 1-es típusban a béta-sejtek autoimmun pusztulása zajlik. Ami „átalakulásnak” látszhat, valójában a 2-es típus természetes előrehaladása az inzulinfüggőség felé, a béta-sejtek kimerülése után, a mechanizmus azonban nem autoimmun marad. A másik lehetőség, hogy LADA (az 1-es típusú cukorbetegség egyik formája) áll fenn, amelyet lassú kezdete miatt kezdetben tévesen 2-es típusnak véltek [3].

A kezdetben 2-es típusúnak diagnosztizált felnőttek körülbelül 2-12%-ának valójában LADA-ja van, amit anti-GAD vagy anti-IA2 autoantitestek és a betegség fennállásához képest aránytalanul alacsony C-peptid (a saját hasnyálmirigyed által termelt inzulin laboratóriumi jelzője) mutat [3]. A félreértés akkor támad, amikor sovány, „2-es típusú” betegek gyorsan haladnak az inzulinigény felé. Ezek gyakran LADA-esetek, vagy akár felnőttkorban kezdődő, klasszikus 1-es típus. Az autoantitestek vizsgálata tisztázza a kórismét, és fontos kórjóslati következményekkel jár, mert a LADA (felnőttkori lappangó autoimmun cukorbetegség) hamarabb igényel inzulint, és tartósan nem reagál a szájon át szedhető gyógyszerekre [3].

A 2-es típusú cukorbetegség intenzív életmód-beavatkozással vagy bariátriai — más néven metabolikus — sebészettel remisszióba vihető. Az esély a felismerést követő első években a legnagyobb, amikor a béta-sejtek működése még helyreállítható [4]. A DiRECT vizsgálat kimutatta, hogy a 15 kg-nál nagyobb fogyás remissziós idézhet elő azoknak a résztvevőknek a 86%-ánál, akiknek 6 évnél rövidebb ideje van cukorbetegségük. 2 év múlva 36%-nál maradt fenn [4]. A remisszió azt jelenti, hogy az HbA1c 6,5% (48 mmol/mol) alatt van, vércukorcsökkentő gyógyszer nélkül, legalább 3 hónapon át. Ez azonban nem gyógyulás: a 2-es típusú cukorbetegség nem gyógyítható, az anyagcsere-hajlam megmarad, és az ellenőrzés életre szólóan szükséges marad.

A visszafordíthatóság a megmaradt béta-sejtműködéstől, a cukorbetegség fennállásának idejétől, a glükóz- és lipotoxicitás mértékétől, valamint attól függ, mennyire tudod hosszú távon megtartani a fogyást [5]. A betegség tizedik éve után a remisszió esélye 5% alá esik a béta-sejtszám visszafordíthatatlan csökkenése miatt. A metabolikus sebészet olykor előrehaladottabb cukorbetegségben is remissziót idézhet elő, olyan összetett hormonális mechanizmusok révén, amelyek túlmutatnak az egyszerű fogyáson [6]. A betegek felénél azonban a következő 5 évben visszaesés következik be, különösen akkor, ha az étkezési szokások visszatérnek a korábbi mintázathoz [6].

A megmaradt inzulintermelés 2-es típusú cukorbetegségben azt jelenti, hogy a hasnyálmirigy béta-sejtjei még választanak el inzulint, amit pozitív C-peptid (1 ng/ml felett) igazol [7]. Sajnos az elválasztás mennyisége és mintázata nem elég a szervezet rendes anyagcseréjéhez. Az inzulinelválasztás első szakasza (az ingerlést követő első 5 perc) korán elvész, az alapelválasztás pedig már nem elegendő a máj glükóztermelésének kordában tartásához [1]. Mérhető mennyiségű inzulin kering (kezdetben gyakran emelkedett is), de hatását a szöveti ellenállás csökkenti.

A saját inzulin megléte jelentős előnyöket ad az 1-es típushoz képest. A megmaradt inzulin gátolja a nagymértékű zsírbontást, így a ketoacidózis kockázata sokkal kisebb, mint az 1-es típusban, bár nem nulla. Rugalmasabb az étkezések és a gyógyszerek időzítése, és van válasz azokra a szájon át szedhető gyógyszerekre, amelyek serkentik a szervezetet vagy érzékenyebbé teszik az inzulin hatására. Kisebb a vércukor ingadozása is [7]. A C-peptid időszakos ellenőrzése segít felmérni a béta-sejt-tartalékot, és eligazít abban, mikor kell erősíteni a kezelést. Általában, ha a C-peptid 0,6 ng/ml alá esik, az anyagcsere beállítása pusztán szájon át szedhető gyógyszerekkel nagyon nehézzé válik [7]. Az értéket azonban a mintavétel időpontjában mért vércukorral és a laboratórium saját referenciatartományaival együtt kell olvasni, ezért beszéld meg az eredményt az orvosoddal.

A 2-es típusú cukorbetegség előrehaladása során a béta-sejtek működése a felismerés után évente körülbelül 5%-kal romlik, amit végül a tartós glükóz- és lipotoxicitás (a magas vércukor és a zsírfelesleg béta-sejtekre gyakorolt mérgező hatása) gyorsít fel [1]. Kezdetben a kiegyenlítő hiperinzulinémia a célértéken belül tartja a vércukrot. Ezután étkezés utáni hiperglikémia jelenik meg, amikor elvész az elválasztás első szakasza. Ezt követi az éhomi hiperglikémia, amikor a máj glükóztermelése már nem nyomható el. 15 év után a betegek több mint felénél a szájon át szedhető kezelés mellé injekciós kezelés is szükséges [8].

A kis erek szövődményei (retinopátia, idült vesebetegség, neuropátia) az esetek 20%-ában már a felismeréskor jelen lehetnek a hosszú, panaszmentes időszak miatt [9]. Rohamosan súlyosbodnak, ha a vércukor-beállítás nem megfelelő. A szív- és érrendszeri kockázat legalább kétszeres, más tényezőktől függetlenül. Egy megfigyeléses vizsgálatban a HbA1c minden 1%-os emelkedése 37%-kal nagyobb kisér-szövődmény- és 14%-kal nagyobb szívinfarktus-kockázattal járt együtt [10]. Ezek viszonylagos emelkedések, nagy embercsoportokon mérve: hogy a te esetedben mit jelentenek, attól függ, milyen kockázatról indulsz. A korai, erélyes beavatkozás megváltoztathatja a természetes lefolyást. Az „anyagcsere-emlékezet” jelensége azt mutatja, hogy a felismerést követő első években elért szigorú beállítás haszna 10-20 év múlva is fennmarad [11].

Az elavult „nem inzulinfüggő” (NIDDM) elnevezés azt a megfigyelést tükrözte, hogy a 2-es típusú betegek többsége kívülről adott inzulin nélkül is életben marad. Az 1-es típusban az inzulin elhagyása gyorsan ketoacidózishoz és halálhoz vezet [8]. A besorolást 1997-ben elhagyták, mert félrevezető volt. A 2-es típusú betegek akár 40%-ánál végül inzulinkezelés szükséges a megfelelő vércukor-beállításhoz, egyeseknél már a felismeréskor [8]. Az elnevezés tévesen azt sugallta, hogy az inzulin soha nem szükséges, és késleltette a megkezdését akkor is, amikor orvosilag indokolttá vált.

A mai, ok alapú elnevezés (2-es típus = elválasztási hiány változó inzulinrezisztenciával) pontosabb, és eligazít a kezelésben [1]. A „nem inzulinfüggő” megnevezés figyelmen kívül hagyta a betegség sokféleségét. Egyes betegeknél túlnyomórészt inzulinrezisztencia áll fenn hiperinzulinémiával, másoknál főként elválasztási hiány, normális vagy alacsony inzulinszinttel. A régi kifejezés használata késleltetheti az inzulin megkezdését, amikor az szükségessé válik, fenntartva a nem megfelelő vércukor-beállítást és gyorsítva a szövődményeket. A mai szóhasználatban „inzulinnal/inzulin nélkül kezelt 2-es típusú cukorbetegségről” beszélünk, hogy leírjuk a betegség kezelésének aktuális szakaszát [8].

A 2-es típusú cukorbetegség előfordulása rohamosan nő az életkorral, és 65 éves korban tetőzik, amikor a fejlett országokban a népesség 25%-át érinti [8]. A felismerés életkora folyamatosan csökken. Az 1990-es évekhez képest a kórismét ma legalább öt évvel korábban mondják ki [12]. 65 éves kor felett az előfordulás meghaladja a 30%-ot, 80 év felett pedig elérheti a 40%-ot, bár a megjelenési formák sokfélesége az életkorral nő, beleértve a hasnyálmirigy-eredetű vagy gyógyszer okozta másodlagos cukorbetegséget is.

Aggasztó, hogy a fiatalok (40 év alattiak) körében a 2-es típusú cukorbetegség az elmúlt két évtizedben csaknem megkétszereződött, és egyes népességekben ma már az új esetek ötödét adja [12]. A korai kezdet a béta-sejtek működészavarának gyorsabb romlásával, a kis erek szövődményeinek nagyobb kockázatával és korai halálozással jár együtt [13]. A 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő gyermekek és serdülők betegsége hevesebb lefolyású, mint a felnőtteké. Hamarabb (5-10 éven belül) szorulnak inzulinra, 10-15 évvel korábban alakulnak ki náluk szövődmények, és várható élettartamuk akár 15 évvel rövidebb, mint a felnőttkorban kezdődő betegség esetén — egy évtizedeken át követett, a mai kezelések előtti időszakból származó betegcsoport adatai szerint [13]. Ez a szám csoportátlagot ír le, nem egyetlen ember útját, és a vércukor, a vérnyomás, valamint a koleszterin jó beállítása javíthatja a kilátásokat.

A béta-sejtek kimerülése az inzulinelválasztó képesség fokozatos és visszafordíthatatlan romlása, több mechanizmus révén [14]. A béta-sejttömeg olykor 50%-kal csökken a betegség kezdete és a nagy késéssel kimondott kórisme között. Ezután évente további 5%-kal fogy [15].

A folyamat a rendes, lökésszerű elválasztási mintázat és a glükózra adott inzulinelválasztás első szakaszának elvesztésével kezdődik [1]. Ezután eljut oda, hogy a máj glükóztermelése nem nyomható el, végül pedig teljes elégtelenséghez, amely kívülről adott inzulint tesz szükségessé. A kimerülés jelzői közé tartozik az emelkedett proinzulin/inzulin arány (a hibás feldolgozás jele), az ingerlés melletti 0,6 ng/ml alatti C-peptid és a szigetekben megjelenő amiloidlerakódás. Ezek a lerakódások mérgezőek a béta-sejtekre [15]. Ha egyszer elvesztek, a felnőtt béta-sejtek újraképződési képessége csekély, így a folyamat egy bizonyos kritikus tömeg elvesztése után gyakorlatilag visszafordíthatatlan [14].

A 2-es típusú cukorbetegség a cukorbetegség összes esetének 90%-át adja [8]. Előfordulása az elmúlt négy évtizedben drámaian megnőtt. A fejlett országokban a teljes felnőtt népesség mintegy 10%-át érinti, de a 65 év felettieknél meghaladhatja a 30%-ot [8]. Az élet során 2-es típusú cukorbetegség kialakulásának kockázata a nyugati országokban 30-40%. Egy cukorbeteg szülő esetén 40%-ra, mindkét szülő betegsége esetén 70%-ra emelkedik.

A gyakoriság rohamosan nő az életkorral, az elhízással és a mozgásszegény életmóddal, és háromszoros a 30 kg/m² feletti testtömegindexű embereknél [8]. Jelentősek az etnikai különbségek: a dél-ázsiai, közel-keleti, afrikai és latin-amerikai népességben az arány legalább kétszerese a kaukázusiakénak. Emberek milliói élnek fel nem ismert 2-es típusú cukorbetegséggel. Világszerte az érintettek csaknem fele (45%) nem tud a betegségéről, a fejlett országokban ez az arány körülbelül 30%-ra csökken [8]. A gyermekek és serdülők körében az előfordulás az elmúlt két évtizedben csaknem megkétszereződött, ami a gyermekkori elhízás járványával függ össze [12].