Zrozumieć cukrzycę typu 2: przyczyny i przebieg

Cukrzyca typu 2 to postępująca choroba metaboliczna, w której organizm nie wydziela już dość insuliny, zwykle na tle oporności na działanie insuliny o zmiennym stopniu (czasem żadnym). Komórki beta trzustki nie potrafią już tego wyrównać, wytwarzając insulinę w nadmiarze [1]. W odróżnieniu od typu 1, gdzie układ odpornościowy niszczy komórki beta, w typie 2 działają one wadliwie. Nadal wytwarzają insulinę, ale za mało wobec zwiększonych potrzeb. To jak różnica między zniszczoną fabryką (typ 1) a taką, która pracuje źle i nie nadąża za zapotrzebowaniem (typ 2).

Do zasadniczych różnic należą:

• początek — stopniowy, na przestrzeni lat (typ 2) wobec stosunkowo nagłego, w ciągu tygodni (typ 1);
• insulina własna — obecna wobec niemal całkowicie nieobecnej;
• leczenie początkowe — zmiana trybu życia i leki doustne wobec insuliny obowiązkowej od samego początku;
• odwracalność — częściowa we wczesnych stadiach (typ 2) wobec nieodwracalności w typie 1 [1].

W typie 2 masz jeszcze przez lata rezerwę trzustkową. Przez wiele lat możesz nie potrzebować insuliny z zewnątrz, a część osób nie potrzebuje jej nigdy. Potrzeba insuliny nie oznacza, że popełniono błąd; oznacza, że choroba postąpiła. Kwasica ketonowa rozwija się dużo rzadziej i dużo wolniej niż w typie 1, ale nie jest wykluczona: może pojawić się przy ciężkiej ostrej chorobie, z odwodnieniem, albo przy leczeniu inhibitorami SGLT2. Częstszy w typie 2 jest stan hiperglikemiczno-hipermolalny, z bardzo wysokimi wartościami glikemii i ciężkim odwodnieniem.

Insulinooporność rozwija się wtedy, gdy komórki mięśni, wątroby i tkanki tłuszczowej niewystarczająco odpowiadają na działanie insuliny, przez co do uzyskania tego samego efektu metabolicznego potrzebne są coraz większe jej stężenia [2]. Gromadzenie się tłuszczu ektopowego (w nietypowych miejscach) w mięśniach i wątrobie zaburza wewnątrzkomórkową kaskadę sygnału insuliny, blokując przemieszczanie transporterów glukozy do błony komórkowej. Przewlekłe zapalenie o małym nasileniu, w którym pośredniczą prozapalne adipokiny (TNF-α i IL-6, dwa sygnały zapalenia wytwarzane przez tkankę tłuszczową), oraz stres oksydacyjny zaburzają pobudzanie receptorów insuliny [2].

Nadmiar krążących wolnych kwasów tłuszczowych, uwalnianych przy nasilonej lipolizie, nasila insulinooporność. Przyczynia się do niej też dysfunkcja mitochondriów, zmniejszająca zdolność komórki do wytwarzania energii, a także gromadzenie się toksycznych metabolitów lipidowych (ceramidów, diacyloglicerolu) w tkankach wrażliwych na insulinę [1]. Początkowa wyrównawcza hiperinsulinemia paradoksalnie jeszcze bardziej pogarsza oporność, przez zmniejszenie liczby receptorów. Stopniowo zmniejsza też liczbę komórek beta, które i tak pracują na najwyższych obrotach. To błędne koło, w którym zapotrzebowanie na insulinę stale rośnie, aż własna produkcja staje się niewystarczająca [2].

Cukrzyca typu 2 nie może zmienić się w typ 1, bo są to choroby o całkowicie różnych mechanizmach powstawania [1]. W typie 2 mamy insulinooporność z postępującą dysfunkcją komórek beta, a w typie 1 autoimmunologiczne niszczenie komórek beta. To, co może wyglądać na „przemianę”, jest w istocie naturalnym postępem typu 2 w stronę zależności od insuliny, po wyczerpaniu komórek beta, ale mechanizm pozostaje nieautoimmunologiczny. Możliwe też, że masz LADA (postać cukrzycy typu 1) rozpoznaną początkowo błędnie jako typ 2 z powodu powolnego początku [3].

Około 2-12% dorosłych z początkowym rozpoznaniem typu 2 ma w istocie LADA (utajona cukrzyca autoimmunologiczna dorosłych), na co wskazują autoprzeciwciała anty-GAD albo anty-IA2 oraz peptyd C (laboratoryjny wskaźnik insuliny wytwarzanej przez własną trzustkę) nieproporcjonalnie niski wobec czasu trwania choroby [3]. Pomyłka pojawia się, gdy szczupli pacjenci z „typem 2” szybko dochodzą do potrzeby insuliny. To często przypadki LADA albo nawet klasycznego typu 1 o początku w wieku dorosłym. Badanie autoprzeciwciał wyjaśnia rozpoznanie i ma ważne znaczenie rokownicze, bo LADA wymaga insuliny wcześniej i nie odpowiada trwale na leki doustne [3].

Cukrzyca typu 2 może wejść w remisję dzięki intensywnej zmianie trybu życia albo dzięki chirurgii bariatrycznej, nazywanej też chirurgią metaboliczną. Szanse są największe w pierwszych latach po rozpoznaniu, gdy czynność komórek beta da się jeszcze odzyskać [4]. Badanie DiRECT pokazało, że utrata ponad 15 kg może wywołać remisję u 86% uczestników chorujących na cukrzycę krócej niż 6 lat. Utrzymała się ona u 36% po 2 latach [4]. Remisja oznacza HbA1c poniżej 6,5% (48 mmol/mol), bez leków przeciwcukrzycowych, przez co najmniej 3 miesiące. Nie jest to jednak wyleczenie: cukrzycy typu 2 nie da się wyleczyć, predyspozycja metaboliczna pozostaje, a monitorowanie jest konieczne przez całe życie.

Odwracalność zależy od resztkowej czynności komórek beta, czasu trwania cukrzycy, stopnia glukotoksyczności i lipotoksyczności oraz od zdolności utrzymania ubytku masy ciała w dłuższym czasie [5]. Po 10 latach choroby szanse na remisję spadają poniżej 5% z powodu nieodwracalnego spadku liczby komórek beta. Chirurgia metaboliczna może czasem wywołać remisję nawet w bardziej zaawansowanej cukrzycy, dzięki złożonym mechanizmom hormonalnym wykraczającym poza sam ubytek masy ciała [6]. Nawrót zdarza się jednak u połowy pacjentów w ciągu kolejnych 5 lat, zwłaszcza gdy nawyki żywieniowe wracają do dawnego wzorca [6].

Resztkowe wytwarzanie insuliny w cukrzycy typu 2 oznacza, że komórki beta trzustki nadal wydzielają insulinę, co można wykazać dodatnim peptydem C (powyżej 1 ng/ml) [7]. Niestety ilość i wzorzec wydzielania nie wystarczają do prawidłowego metabolizmu organizmu. Pierwsza faza wydzielania insuliny (pierwsze 5 minut po bodźcu) zanika wcześnie, a wydzielanie podstawowe przestaje wystarczać do utrzymania w ryzach wątrobowego wytwarzania glukozy [1]. Krążąca insulina jest mierzalna (na początku często wręcz podwyższona), ale jej działanie osłabia oporność tkanek.

Obecność własnej insuliny daje istotne przewagi wobec typu 1. Resztkowa insulina hamuje masywną lipolizę, więc ryzyko kwasicy ketonowej jest dużo mniejsze niż w typie 1, choć nie zerowe. Masz swobodę co do pór posiłków i leków, a do tego odpowiedź na leki doustne, które pobudzają wydzielanie insuliny albo zwiększają wrażliwość organizmu na jej działanie. Mniejsza jest też zmienność glikemii [7]. Okresowe oznaczanie peptydu C pomaga ocenić rezerwę komórek beta i wskazuje, kiedy trzeba zintensyfikować leczenie. Ogólnie, gdy peptyd C spada poniżej 0,6 ng/ml, uzyskanie wyrównania metabolicznego samymi lekami doustnymi staje się bardzo trudne [7]. Wartość trzeba jednak czytać razem z glikemią z chwili pobrania i z zakresami referencyjnymi danego laboratorium, więc omów wynik z lekarzem.

Przebieg cukrzycy typu 2 idzie po linii spadku czynności komórek beta o około 5% rocznie po rozpoznaniu, przyspieszanego następnie przez utrzymującą się glukotoksyczność i lipotoksyczność (toksyczne działanie wysokiej glikemii i nadmiaru tłuszczu na komórki beta) [1]. Początkowo wyrównawcza hiperinsulinemia utrzymuje glikemię w zakresie docelowym. Potem pojawia się hiperglikemia poposiłkowa, gdy zanika pierwsza faza wydzielania. Następnie dochodzi hiperglikemia na czczo, gdy nie da się już zahamować wątrobowego wytwarzania glukozy. Po 15 latach ponad połowa pacjentów wymaga leczenia wstrzykiwanego dołączonego do leków doustnych [8].

Powikłania mikronaczyniowe (retinopatia, przewlekła choroba nerek, neuropatia) mogą być obecne już w chwili rozpoznania u 20% osób, z powodu długiego okresu bezobjawowego [9]. Postępują wykładniczo, gdy wyrównanie glikemii pozostaje niezadowalające. Ryzyko sercowo-naczyniowe jest co najmniej dwukrotnie większe, niezależnie od innych czynników. W badaniu obserwacyjnym każdy wzrost HbA1c o 1% wiązał się z ryzykiem powikłań mikronaczyniowych większym o 37% i ryzykiem zawału serca większym o 14% [10]. To wzrosty względne, zmierzone w dużych grupach osób: ile znaczą w Twoim przypadku, zależy od ryzyka wyjściowego. Wczesne intensywne działania mogą zmienić naturalny przebieg. Zjawisko „pamięci metabolicznej” pokazuje utrzymujące się korzyści 10-20 lat po okresie ścisłego wyrównania w pierwszych latach od rozpoznania [11].

Przestarzałe określenie „insulinoniezależna” (NIDDM) odzwierciedlało obserwację, że większość pacjentów z typem 2 może przeżyć bez insuliny z zewnątrz. W typie 1 odstawienie insuliny szybko prowadzi do kwasicy ketonowej i śmierci [8]. Klasyfikację tę porzucono w 1997 roku, bo wprowadzała w błąd. Nawet 40% pacjentów z typem 2 z czasem wymaga leczenia insuliną dla uzyskania optymalnego wyrównania glikemii, a część potrzebuje jej już od rozpoznania [8]. Określenie to błędnie sugerowało, że insulina nigdy nie jest potrzebna, i opóźniało jej rozpoczęcie wtedy, gdy stawała się wskazana ze względów medycznych.

Obecna nazwa oparta na etiologii (typ 2 = niedobór wydzielania ze zmienną insulinoopornością) jest dokładniejsza i pomaga w wyborze leczenia [1]. „Insulinoniezależna” pomijała różnorodność choroby. Część pacjentów ma przede wszystkim insulinooporność z hiperinsulinemią, inni przeważający niedobór wydzielania z prawidłowym albo niskim stężeniem insuliny. Używanie dawnego określenia może opóźnić rozpoczęcie insuliny, gdy staje się ona konieczna, utrwalając niezadowalające wyrównanie glikemii i przyspieszając powikłania. W nowoczesnym języku mówi się o „cukrzycy typu 2 leczonej insuliną albo bez insuliny”, żeby opisać obecny etap prowadzenia choroby [8].

Zapadalność na cukrzycę typu 2 rośnie wykładniczo z wiekiem, ze szczytem w wieku 65 lat, gdy dotyczy 25% populacji (chorobowość) w krajach rozwiniętych [8]. Wiek w chwili rozpoznania stale się obniża. W porównaniu z latami dziewięćdziesiątymi rozpoznanie stawia się dziś co najmniej pięć lat wcześniej [12]. Po 65. roku życia chorobowość przekracza 30%, a powyżej 80 lat może sięgać 40%, choć różnorodność fenotypowa rośnie z wiekiem i obejmuje postacie cukrzycy wtórnej trzustkowej albo polekowej.

Niepokojące jest to, że cukrzyca typu 2 u osób młodych (poniżej 40 lat) niemal się podwoiła w ciągu ostatnich dwóch dziesięcioleci i stanowi obecnie jedną piątą nowych przypadków w niektórych populacjach [12]. Wczesny początek wiąże się z szybszym postępem dysfunkcji komórek beta, większym ryzykiem powikłań mikronaczyniowych i przedwczesną umieralnością [13]. Dzieci i młodzież z cukrzycą typu 2 mają bardziej agresywny fenotyp niż dorośli. Insuliny potrzebują wcześniej (w ciągu 5-10 lat), powikłania rozwijają się u nich 10-15 lat wcześniej, a oczekiwana długość życia jest krótsza nawet o 15 lat w porównaniu z chorobą o początku w wieku dorosłym, według kohorty obserwowanej przez dziesięciolecia, jeszcze sprzed dzisiejszych metod leczenia [13]. Liczba ta opisuje średnią grupową, a nie drogę pojedynczej osoby, a dobre wyrównanie glikemii, ciśnienia tętniczego i cholesterolu może poprawić rokowanie.

Wyczerpywanie się komórek beta to postępujący i nieodwracalny spadek zdolności wydzielania insuliny, zachodzący kilkoma mechanizmami [14]. Masa komórek beta bywa mniejsza o 50% już między początkiem choroby a rozpoznaniem, które stawia się z dużym opóźnieniem. Potem nadal spada o 5% rocznie [15].

Proces zaczyna się od utraty prawidłowego pulsacyjnego wzorca wydzielania i pierwszej fazy wydzielania insuliny w odpowiedzi na glukozę [1]. Postępuje potem do niezdolności zahamowania wątrobowego wytwarzania glukozy, a w końcu do całkowitej niewydolności wymagającej insuliny z zewnątrz. Do wskaźników wyczerpania należą zwiększony stosunek proinsuliny do insuliny (oznaka wadliwego przetwarzania), peptyd C poniżej 0,6 ng/ml po stymulacji oraz obecność złogów amyloidu w wyspach. Złogi te są toksyczne dla komórek beta [15]. Raz utracone, komórki beta u dorosłych mają minimalną zdolność odtwarzania, co czyni ten proces praktycznie nieodwracalnym po utracie pewnej masy krytycznej [14].

Cukrzyca typu 2 stanowi 90% wszystkich przypadków cukrzycy [8]. Jej częstość dramatycznie wzrosła w ciągu ostatnich czterech dziesięcioleci. W krajach rozwiniętych chorobowość wynosi około 10% całej populacji dorosłych, ale u osób powyżej 65 lat może przekraczać 30% [8]. Ryzyko rozwoju cukrzycy typu 2 w ciągu życia wynosi w krajach zachodnich 30-40%. Rośnie do 40% u osób, których jedno z rodziców choruje na cukrzycę, i do 70%, gdy chorują oboje rodzice.

Częstość rośnie wykładniczo z wiekiem, otyłością i siedzącym trybem życia, będąc trzykrotnie większa u osób o wskaźniku masy ciała powyżej 30 kg/m² [8]. Istnieją istotne różnice etniczne, ze wskaźnikami co najmniej dwukrotnie większymi w populacjach z Azji Południowej, Bliskiego Wschodu, Afryki i Ameryki Łacińskiej niż u osób pochodzenia kaukaskiego. Miliony osób mają cukrzycę typu 2 wciąż nierozpoznaną. Na świecie prawie połowa (45%) chorych nie wie o swojej chorobie, a odsetek ten spada do około 30% w krajach rozwiniętych [8]. Zapadalność u dzieci i młodzieży niemal się podwoiła w ciągu ostatnich dwóch dziesięcioleci, co wiąże się z epidemią otyłości u dzieci [12].