Tip 2 diyabeti anlamak: nedenler ve gidiş

Tip 2 diyabet, vücudunuzun artık yeterli insülin salgılamadığı, genellikle insülinin etkisine karşı değişken derecede (hiç olmaması da içinde) direncin eşlik ettiği, ilerleyici bir metabolik hastalıktır. Pankreastaki beta hücreleri, insülin üretimini fazladan artırarak artık karşılık veremez [1]. Bağışıklık sisteminin beta hücrelerini yıktığı tip 1'in tersine, tip 2'de bu hücreler bozuk çalışır. İnsülin üretmeyi sürdürürler; ama artmış gereksinimleriniz için yetersizdir. Bu, yıkılmış bir fabrikayla (tip 1) kötü çalışan ve talebi karşılayamayan bir fabrika (tip 2) arasındaki fark gibidir.

Temel farklar şunlardır:

• başlangıç — yıllar içinde yavaş yavaş (tip 2), buna karşılık haftalar içinde görece ani (tip 1);
• kendi insülini — var, buna karşılık neredeyse bütünüyle yok;
• başlangıç tedavisi — yaşam biçimi değişiklikleri ve ağızdan ilaçlar, buna karşılık başından beri zorunlu insülin;
• geri döndürülebilirlik — erken evrelerde kısmen (tip 2), buna karşılık tip 1'de geri döndürülemezlik [1].

Tip 2'de yıllarca pankreas yedeğiniz olmayı sürdürür. Uzun yıllar dışarıdan insüline gereksinim duymayabilirsiniz; bazı insanlar ona hiç ulaşmaz. İnsüline gereksinim duymak bir şeyi yanlış yaptığınız değil, hastalığın ilerlediği anlamına gelir. Ketoasidoz, tip 1'e göre çok daha seyrek ve daha yavaş yerleşir; ama olanaksız değildir: ağır bir akut hastalıkta, sıvı yitiminde ya da SGLT2 engelleyicileriyle tedavi sırasında ortaya çıkabilir. Tip 2'de daha sık görülen, çok yüksek kan şekerleri ve ağır sıvı yitimiyle giden hiperglisemik hiperosmolar durumdur.

İnsülin direnci; kas, karaciğer ve yağ hücrelerinin insülinin etkisine yetersiz yanıt verdiğinde, aynı metabolik etki için gitgide daha büyük insülin yoğunlukları gerektiğinde ortaya çıkar [2]. Kaslarda ve karaciğerde ektopik (olağan dışı yerlerde) yağ birikmesi, insülinin hücre içindeki sinyal zincirini engeller ve glukoz taşıyıcılarının hücre zarına taşınmasını durdurur. Yangı yapıcı adipokinlerin (yağ dokusunun ürettiği iki yangı sinyali olan TNF-α ve IL-6'nın) aracılık ettiği düşük dereceli süreğen yangı ile oksidatif stres, insülin alıcılarının etkinleşmesini bozar [2].

Artmış lipolizden gelen dolaşımdaki serbest yağ asitlerinin fazlalığı insülin direncini büyütür. Hücrenin enerji üretme yeteneğini azaltan mitokondri işlev bozukluğu ile insüline duyarlı dokularda zehirli yağ metabolitlerinin (seramitlerin, diaçilgliserolün) birikmesi de katkıda bulunur [1]. Başlangıçtaki karşılayıcı hiperinsülinemi, alıcıların sayısını düşürerek direnci şaşırtıcı biçimde daha da ağırlaştırır. Ayrıca zaten aşırı çalışan beta hücrelerinin sayısını da yavaş yavaş azaltır. Bu, kendi üretiminin yetersiz duruma geldiği ana kadar insülin gereksiniminin sürekli arttığı bir kısır döngüdür [2].

Tip 2 diyabet tip 1'e dönüşemez; çünkü bunlar hastalık düzenekleri bütünüyle farklı hastalıklardır [1]. Tip 2'de ilerleyici beta hücre işlev bozukluğuyla giden insülin direnci; tip 1'de ise beta hücrelerinin otoimmün yıkımı vardır. "Dönüşüm" gibi görünen şey aslında, beta hücrelerinin tükenmesinden sonra tip 2'nin insüline gereksinim durumuna doğal ilerlemesidir; ancak düzenek otoimmün olmayan düzenek olmayı sürdürür. Bunun yerine, yavaş başlangıcı nedeniyle başlangıçta yanlışlıkla tip 2 tanısı konmuş LADA (tip 1 diyabetin bir biçimi) taşıyor olabilirsiniz [3].

Başlangıçta tip 2 tanısı alan erişkinlerin yaklaşık %2-12'sinde aslında LADA vardır; bu da anti-GAD ya da anti-IA2 otoantikorlarının varlığı ve hastalığın süresine göre orantısız biçimde düşük C-peptit (kendi pankreasının ürettiği insülinin laboratuvar tanığı) ile gösterilebilir [3]. Karışıklık, "tip 2" tanılı zayıf hastalar insülin yapma gereksinimine doğru hızla ilerlediğinde ortaya çıkar. Bunlar çoğu zaman LADA olguları ya da erişkinde başlayan klasik tip 1 olgularıdır. Otoantikorların ölçülmesi tanıyı açıklığa kavuşturur ve gidişe ilişkin önemli sonuçlar taşır; çünkü LADA insülini daha erken gerektirir ve ağızdan ilaçlara kalıcı biçimde yanıt vermez [3].

Tip 2 diyabet, yaşam biçimine yönelik yoğun girişimlerle ya da metabolik cerrahi de denen bariatrik cerrahiyle remisyona sokulabilir. Şanslar, beta hücre işlevinin henüz geri kazanılabilir olduğu, tanıdan sonraki ilk yıllarda daha büyüktür [4]. DiRECT çalışması, 15 kilonun üstünde bir yitimin diyabeti 6 yıldan az olan katılımcıların %86'sında remisyon oluşturabildiğini gösterdi. Bu oran 2 yıl sonra %36'da korundu [4]. Remisyon, antidiyabetik ilaç olmadan, en az 3 ay boyunca HbA1c'nin %6,5'in (48 mmol/mol) altında olması demektir. Ancak bu bir iyileşme değildir: tip 2 diyabet iyileşmez, metabolik yatkınlık sürer ve izlem yaşam boyu gerekli olmayı sürdürür.

Geri döndürülebilirlik; kalan beta hücre işlevine, diyabetin süresine, glukotoksisite ile lipotoksisitenin derecesine ve ağırlık yitimini uzun dönemde koruyabilme yeteneğine bağlıdır [5]. Hastalığın 10. yılından sonra, beta hücre sayısının geri döndürülemez biçimde azalması nedeniyle remisyon şansı %5'in altına iner. Metabolik cerrahi, yalnızca ağırlık yitiminin ötesinde karmaşık hormonal düzenekler yoluyla, daha ilerlemiş bir diyabette bile kimi zaman remisyon oluşturabilir [6]. Ancak özellikle beslenme alışkanlıkları önceki örüntüye dönerse, hastaların yarısında sonraki 5 yılda yineleme görülür [6].

Tip 2 diyabette kalan insülin üretimi, pankreastaki beta hücrelerinin insülin salgılamayı sürdürdüğü anlamına gelir; bu da pozitif C-peptitle (1 ng/ml üstünde) gösterilebilir [7]. Ne yazık ki miktar ve salgı örüntüsü, organizmanın olağan metabolizması için yetersizdir. İnsülin salgısının ilk evresi (uyarıdan sonraki ilk 5 dakika) erkenden yitirilir; bazal salgı da karaciğerin glukoz üretimini dizginlemeye yetmez duruma gelir [1]. Dolaşımda ölçülebilir (başlangıçta çoğu zaman artmış bile olan) insülin vardır; ama etkisi dokudaki dirençle azalmıştır.

Kendi insülininizin varlığı size tip 1'e göre önemli üstünlükler sağlar. Kalan insülin yoğun lipolizi engeller; bu nedenle ketoasidoz riski, sıfır olmamakla birlikte tip 1'e göre çok daha küçüktür. Öğünlerin ve ilaçların zamanlamasında esnekliğiniz olur; ayrıca organizmayı insülinin etkisine karşı uyaran ya da duyarlılaştıran ağızdan ilaçlara yanıt alırsınız. Kan şekeri değişkenliği de daha küçüktür [7]. C-peptitin belirli aralıklarla izlenmesi, beta hücre yedeğinin değerlendirilmesine yardım eder ve tedavinin yoğunlaştırılması gereksinimini yönlendirir. Genel olarak C-peptit 0,6 ng/ml altına indiğinde, yalnızca ağızdan ilaçlarla metabolik denetimi sağlamak çok güçleşir [7]. Ancak değer, alındığı andaki kan şekeriyle ve laboratuvarın başvuru aralıklarıyla birlikte yorumlanır; bu nedenle sonuç, izleyen hekimle konuşulur.

Tip 2 diyabetin ilerlemesi, tanıdan sonra beta hücre işlevinin yılda yaklaşık %5 gerilediği bir yol izler; bu gerileme, glukotoksisitenin ve lipotoksisitenin (yüksek kan şekerinin ve aşırı yağların beta hücreleri üzerindeki zehirli etkilerinin) sürmesiyle hızlanabilir [1]. Başlangıçta karşılayıcı hiperinsülinemi kan şekerini hedeflerde tutar. Sonra, salgının ilk evresi yitirildiğinde öğün sonrası hiperglisemi ortaya çıkar. Ardından, karaciğerin glukoz üretimi artık baskılanamadığında açlık hiperglisemisi gelir. 15 yıl sonra hastaların yarısından çoğu, ağızdan tedaviye eklenen enjeksiyonluk tedaviye gereksinim duyar [8].

Mikrovasküler komplikasyonlar (retinopati, süreğen böbrek hastalığı, nöropati), uzun belirtisiz dönem nedeniyle olguların %20'sinde tanı anında zaten var olabilir [9]. Kan şekeri denetimi yetersiz kaldığında bunlar üstel biçimde ilerler. Kalp damar riski, başka etkenlerden bağımsız olarak en az iki katıdır. Gözlemsel bir çalışmada, HbA1c'deki her %1'lik artış mikrovasküler komplikasyon riskinde %37, kalp krizi riskinde %14 artışla ilişkilendirildi [10]. Bunlar, büyük insan gruplarında ölçülen göreli artışlardır: sizin durumunuzda ne anlama geldikleri, yola çıktığınız riske bağlıdır. Erken ve yoğun girişimler doğal gidişi değiştirebilir. "Metabolik bellek" olayı, tanıdan sonraki ilk yıllarda sıkı denetimle geçen bir dönemin ardından 10-20 yıl süren yararlar gösteriyor [11].

Eskimiş "insüline bağımlı olmayan" (NIDDM) terimi, tip 2 hastaların çoğunun dışarıdan insülin olmadan yaşayabildiği gözlemini yansıtıyordu. Tip 1'de insülinin kesilmesi hızla ketoasidoza ve ölüme götürür [8]. Bu sınıflandırma, yanıltıcı olduğu için 1997'den başlayarak bırakıldı. Tip 2 hastaların %40'a kadarı, en iyi kan şekeri denetimi için sonunda insülin tedavisine gereksinim duyar. Bazıları ona daha tanı anında gereksinim duyar [8]. Terim, insülinin hiçbir zaman gerekmediğini yanlış biçimde düşündürüyor ve tıbben gerekli olduğunda başlanmasını geciktiriyordu.

Nedene dayanan güncel ad (tip 2 = insüline karşı değişken dirençle giden salgı eksikliği) daha kesindir ve tedaviyi yönlendirir [1]. "İnsüline bağımlı olmayan", hastalığın çeşitliliğini göz ardı ediyordu. Bazı hastalarda ağırlıklı olarak hiperinsülinemiyle giden insülin direnci; başkalarında ise olağan ya da düşük insülin düzeyiyle giden, ağırlıklı olarak salgı eksikliği vardır. Eski terimin kullanılması, insülin gerekli duruma geldiğinde başlanmasını geciktirebilir; yetersiz kan şekeri denetimini sürdürür ve komplikasyonları hızlandırır. Günümüzde, hastalığın yönetiminin o anki aşamasını anlatmak için "insülinle tedavi edilen/edilmeyen tip 2 diyabet" deriz [8].

Tip 2 diyabetin görülme sıklığı yaşla üstel biçimde artar ve gelişmiş ülkelerde, nüfusun %25'ini etkilediği 65 yaşında en yüksek düzeye ulaşır (yaygınlık) [8]. Tanı yaşı sürekli düşüyor. 1990'lara göre tanı artık en az beş yıl daha erken konuyor [12]. 65 yaşından sonra yaygınlık %30'u aşar; 80 yaşın üstünde ise %40'a ulaşabilir; gerçi fenotipik çeşitlilik yaşla artar ve pankreatojenik ya da ilaca ikincil diyabet biçimlerini de içerir.

Kaygı verici biçimde, gençlerde (40 yaş altında) tip 2 diyabet son yirmi yılda neredeyse ikiye katlandı ve bazı toplumlarda artık yeni olguların beşte birini oluşturuyor [12]. Erken başlangıç; beta hücre işlev bozukluğunun daha hızlı ilerlemesi, mikrovasküler komplikasyonlarda daha büyük risk ve erken ölümle ilişkilidir [13]. Tip 2 diyabetli çocuk ve ergenlerde, erişkinlere göre daha saldırgan bir fenotip vardır. Onlar insüline daha çabuk (5-10 yılda) gereksinim duyar ve komplikasyonları 10-15 yıl daha erken geliştirir. Bugünkü tedavilerden önce onlarca yıl izlenmiş bir kohorta göre, yaşam beklentisi erişkinde başlayana kıyasla 15 yıla kadar kısalır [13]. Bu sayı bir grup ortalamasını anlatır, belirli bir kişinin yolunu değil; kan şekerinin, kan basıncının ve kolesterolün iyi denetlenmesi de gidişi iyileştirebilir.

Beta hücrelerinin tükenmesi, insülin salgı yeteneğinin birçok düzenekle ilerleyici ve geri döndürülemez biçimde gerilemesidir [14]. Beta hücre kütlesi, hastalığın başlangıcından tanıya kadar kimi zaman %50 azalır (tanı büyük bir gecikmeyle konur) ve sonra da yılda %5 azalmayı sürdürür [15].

Süreç, salgının olağan atımlı örüntüsünün ve glukoza yanıt olarak insülin salgısının ilk evresinin yitirilmesiyle başlar [1]. Sonra karaciğerin glukoz üretimini baskılayamamaya ve nihayet dışarıdan insülin gerektiren tam bir yetmezliğe doğru ilerler. Tükenmenin belirteçleri arasında artmış proinsülin/insülin oranı (bozuk işlenmenin göstergesi), uyarı koşullarında 0,6 ng/ml altında C-peptit ve ada amiloid birikimlerinin varlığı bulunur. Bu birikimler beta hücreleri için zehirlidir [15]. Bir kez yitirildiklerinde erişkin beta hücrelerinin yenilenme yeteneği en az düzeydedir; bu da belirli bir kritik kütle yitirildikten sonra süreci uygulamada geri döndürülemez kılar [14].

Tip 2 diyabet, bütün diabetes mellitus olgularının %90'ını oluşturur [8]. Yaygınlık son kırk yılda çarpıcı biçimde arttı. Gelişmiş ülkelerde yaygınlık, bütün erişkin nüfusun yaklaşık %10'udur; ancak 65 yaş üstü kişilerde %30'u aşabilir [8]. Batı ülkelerinde yaşam boyu tip 2 diyabet geliştirme riski %30-40 arasında değişir. Diyabetli bir ebeveyni olanlarda %40'a, her iki ebeveyninde diyabet olanlarda ise %70'e çıkar.

Sıklık yaşla, obeziteyle ve hareketsizlikle üstel biçimde artar; beden kütle indeksi 30 kg/m² üstünde olan kişilerde üç kat daha büyüktür [8]. Belirgin etnik farklar vardır; Güney Asya, Orta Doğu, Afrika ve Latin Amerika toplumlarında oranlar beyazlara göre en az iki katıdır. Milyonlarca kişide tip 2 diyabet henüz tanı almamıştır. Dünya genelinde etkilenenlerin neredeyse yarısı (%45) hastalığının olduğunu bilmiyor; bu oran gelişmiş ülkelerde yaklaşık %30'a iniyor [8]. Çocuklarda ve ergenlerde görülme sıklığı son yirmi yılda neredeyse ikiye katlandı; bu olay çocukluk obezitesi salgınıyla ilişkilidir [12].