Κατανοώντας τον διαβήτη τύπου 2: αιτίες και πορεία

Ο διαβήτης τύπου 2 είναι μια προοδευτική μεταβολική νόσος στην οποία το σώμα σου δεν εκκρίνει πια αρκετή ινσουλίνη, συνήθως πάνω σε ένα υπόβαθρο μεταβλητού βαθμού (ακόμη και μηδενικής) αντίστασης στη δράση της ινσουλίνης. Τα βήτα κύτταρα του παγκρέατος δεν μπορούν πια να αντισταθμίσουν παράγοντας επιπλέον ινσουλίνη [1]. Σε αντίθεση με τον τύπου 1, όπου το ανοσοποιητικό σύστημα καταστρέφει τα βήτα κύτταρα, στον τύπου 2 αυτά λειτουργούν πλημμελώς. Συνεχίζουν να παράγουν ινσουλίνη, όχι όμως αρκετή για τις αυξημένες ανάγκες σου. Είναι σαν τη διαφορά ανάμεσα σε ένα κατεστραμμένο εργοστάσιο (τύπου 1) και σε ένα που δουλεύει άσχημα και δεν προλαβαίνει τη ζήτηση (τύπου 2).

Στις θεμελιώδεις διαφορές περιλαμβάνονται:

• η έναρξη — σταδιακή, σε χρόνια (τύπου 2) έναντι σχετικά απότομης, σε εβδομάδες (τύπου 1)·
• η ενδογενής ινσουλίνη — παρούσα έναντι σχεδόν πλήρους απουσίας·
• η αρχική θεραπεία — αλλαγές στον τρόπο ζωής και φάρμακα από το στόμα έναντι υποχρεωτικής ινσουλίνης από την πρώτη στιγμή·
• η αναστρεψιμότητα — μερική στα πρώιμα στάδια (τύπου 2) έναντι μη αναστρεψιμότητας στον τύπου 1 [1].

Στον τύπου 2 διατηρείς παγκρεατικό απόθεμα για χρόνια. Για πολλά χρόνια μπορεί να μη χρειάζεσαι ινσουλίνη από έξω, και κάποιοι δεν τη χρειάζονται ποτέ. Το να χρειαστείς ινσουλίνη δεν σημαίνει ότι έκανες κάτι λάθος· σημαίνει ότι η νόσος προχώρησε. Η κετοξέωση αναπτύσσεται πολύ σπανιότερα και πολύ πιο αργά από ό,τι στον τύπου 1, δεν αποκλείεται όμως: μπορεί να εμφανιστεί σε βαριά οξεία νόσο, με αφυδάτωση, ή σε θεραπεία με αναστολείς SGLT2. Πιο συχνή στον τύπου 2 είναι η υπεργλυκαιμική υπερωσμωτική κατάσταση, με πολύ υψηλές τιμές γλυκόζης αίματος και σοβαρή αφυδάτωση.

Η αντίσταση στην ινσουλίνη αναπτύσσεται όταν τα μυϊκά, ηπατικά και λιπώδη κύτταρά σου αποκρίνονται ανεπαρκώς στη δράση της ινσουλίνης, απαιτώντας όλο και υψηλότερες συγκεντρώσεις ινσουλίνης για το ίδιο μεταβολικό αποτέλεσμα [2]. Η συσσώρευση έκτοπου λίπους (σε μη φυσιολογικές θέσεις) στους μυς και στο ήπαρ παρεμβαίνει στην ενδοκυττάρια αλυσίδα σηματοδότησης της ινσουλίνης, μπλοκάροντας τη μετακίνηση των μεταφορέων γλυκόζης προς την κυτταρική μεμβράνη. Η χρόνια φλεγμονή χαμηλού βαθμού, που μεσολαβείται από προφλεγμονώδεις αδιποκίνες (TNF-α και IL-6, δύο σήματα φλεγμονής που παράγει ο λιπώδης ιστός), και το οξειδωτικό στρες διαταράσσουν την ενεργοποίηση των υποδοχέων ινσουλίνης [2].

Η περίσσεια κυκλοφορούντων ελεύθερων λιπαρών οξέων, που απελευθερώνονται από αυξημένη λιπόλυση, ενισχύει την αντίσταση στην ινσουλίνη. Συμβάλλει επίσης η μιτοχονδριακή δυσλειτουργία, που μειώνει την ικανότητα του κυττάρου να παράγει ενέργεια, όπως και η συσσώρευση τοξικών λιπιδικών μεταβολιτών (κεραμιδίων, διακυλογλυκερόλης) στους ευαίσθητους στην ινσουλίνη ιστούς [1]. Η αρχική αντισταθμιστική υπερινσουλιναιμία παραδόξως επιδεινώνει ακόμη περισσότερο την αντίσταση, μέσω υποέκφρασης των υποδοχέων (μείωσης του αριθμού τους). Μειώνει επίσης σταδιακά τον αριθμό των βήτα κυττάρων, που ήδη δουλεύουν σε υπερένταση. Είναι ένας φαύλος κύκλος στον οποίο οι ανάγκες σε ινσουλίνη αυξάνονται συνεχώς μέχρι η ενδογενής παραγωγή να καταστεί ανεπαρκής [2].

Ο διαβήτης τύπου 2 δεν μπορεί να μετατραπεί σε τύπου 1, γιατί πρόκειται για νοσήματα με εντελώς διαφορετικούς παθογενετικούς μηχανισμούς [1]. Στον τύπου 2 έχουμε αντίσταση στην ινσουλίνη με προοδευτική δυσλειτουργία των βήτα κυττάρων, ενώ στον τύπου 1 υπάρχει αυτοάνοση καταστροφή τους. Αυτό που μπορεί να μοιάζει με «μετατροπή» είναι στην πραγματικότητα η φυσική εξέλιξη του τύπου 2 προς ινσουλινοεξάρτηση, μετά την εξάντληση των βήτα κυττάρων, όμως ο μηχανισμός παραμένει μη αυτοάνοσος. Εναλλακτικά, μπορεί να έχεις LADA (μια μορφή διαβήτη τύπου 1) που αρχικά διαγνώστηκε λανθασμένα ως τύπου 2 λόγω της αργής του έναρξης [3].

Περίπου το 2-12% των ενηλίκων που αρχικά διαγιγνώσκονται με τύπου 2 έχουν στην πραγματικότητα LADA (λανθάνων αυτοάνοσος διαβήτης των ενηλίκων), όπως δείχνουν τα anti-GAD ή anti-IA2 αυτοαντισώματα και ένα C-πεπτίδιο (εργαστηριακός δείκτης της ινσουλίνης που παράγει το δικό σου πάγκρεας) δυσανάλογα χαμηλό για τη διάρκεια της νόσου [3]. Η σύγχυση προκύπτει όταν αδύνατοι ασθενείς με «τύπου 2» εξελίσσονται γρήγορα προς την ανάγκη ινσουλίνης. Πρόκειται συχνά για περιπτώσεις LADA ή ακόμη και για κλασικό τύπου 1 με έναρξη στην ενήλικη ζωή. Ο έλεγχος για αυτοαντισώματα ξεκαθαρίζει τη διάγνωση και έχει σημαντικές προγνωστικές συνέπειες, γιατί ο LADA απαιτεί ινσουλίνη νωρίτερα και δεν ανταποκρίνεται σταθερά στα φάρμακα από το στόμα [3].

Ο διαβήτης τύπου 2 μπορεί να μπει σε ύφεση μέσω εντατικών παρεμβάσεων στον τρόπο ζωής ή βαριατρικής χειρουργικής, γνωστής και ως μεταβολικής χειρουργικής. Οι πιθανότητες είναι μεγαλύτερες τα πρώτα χρόνια μετά τη διάγνωση, όταν η λειτουργία των βήτα κυττάρων είναι ακόμη ανακτήσιμη [4]. Η μελέτη DiRECT έδειξε ότι η απώλεια πάνω από 15 kg μπορεί να επιφέρει ύφεσης στο 86% των συμμετεχόντων που είχαν διαβήτη λιγότερο από 6 χρόνια. Διατηρήθηκε στο 36% μετά από 2 χρόνια [4]. Ύφεση σημαίνει HbA1c κάτω από 6,5% (48 mmol/mol), χωρίς αντιδιαβητική αγωγή, για τουλάχιστον 3 μήνες. Δεν είναι όμως ίαση: ο διαβήτης τύπου 2 δεν θεραπεύεται, η μεταβολική προδιάθεση παραμένει και η παρακολούθηση εξακολουθεί να χρειάζεται εφ' όρου ζωής.

Η αναστρεψιμότητα εξαρτάται από την υπολειπόμενη λειτουργία των βήτα κυττάρων, τη διάρκεια του διαβήτη, τον βαθμό γλυκοτοξικότητας και λιποτοξικότητας και την ικανότητά σου να διατηρήσεις μακροπρόθεσμα την απώλεια βάρους [5]. Μετά από 10 χρόνια νόσου, οι πιθανότητες ύφεσης πέφτουν κάτω από 5% εξαιτίας της μη αναστρέψιμης μείωσης του αριθμού των βήτα κυττάρων. Η μεταβολική χειρουργική μπορεί μερικές φορές να επιφέρει ύφεση ακόμη και σε πιο προχωρημένο διαβήτη, μέσω σύνθετων ορμονικών μηχανισμών που ξεπερνούν την απλή απώλεια βάρους [6]. Ωστόσο, υποτροπή εμφανίζεται στους μισούς ασθενείς μέσα στα επόμενα 5 χρόνια, ιδίως αν οι διατροφικές συνήθειες επιστρέψουν στο προηγούμενο πρότυπο [6].

Η υπολειπόμενη παραγωγή ινσουλίνης στον διαβήτη τύπου 2 σημαίνει ότι τα βήτα κύτταρα του παγκρέατος εξακολουθούν να εκκρίνουν ινσουλίνη, κάτι που μπορεί να αποδειχθεί με θετικό C-πεπτίδιο (πάνω από 1 ng/ml) [7]. Δυστυχώς, η ποσότητα και το πρότυπο της έκκρισης είναι ανεπαρκή για τον φυσιολογικό μεταβολισμό του σώματος. Η πρώτη φάση της έκκρισης ινσουλίνης (τα πρώτα 5 λεπτά μετά από ένα ερέθισμα) χάνεται νωρίς, και η βασική έκκριση γίνεται ανεπαρκής για να κρατήσει υπό έλεγχο την ηπατική παραγωγή γλυκόζης [1]. Υπάρχει μετρήσιμη κυκλοφορούσα ινσουλίνη (συχνά μάλιστα αυξημένη στην αρχή), αλλά η δράση της περιορίζεται από την ιστική αντίσταση.

Η παρουσία ενδογενούς ινσουλίνης σού δίνει σημαντικά πλεονεκτήματα έναντι του τύπου 1. Η υπολειπόμενη ινσουλίνη αναστέλλει τη μαζική λιπόλυση, οπότε ο κίνδυνος κετοξέωσης είναι πολύ χαμηλότερος από ό,τι στον τύπου 1, χωρίς όμως να είναι μηδενικός. Έχεις ευελιξία στον χρόνο των γευμάτων και των φαρμάκων, καθώς και ανταπόκριση σε φάρμακα από το στόμα που διεγείρουν ή ευαισθητοποιούν τον οργανισμό στη δράση της ινσουλίνης. Η γλυκαιμική μεταβλητότητα είναι επίσης μικρότερη [7]. Η περιοδική παρακολούθηση του C-πεπτιδίου βοηθά στην εκτίμηση του αποθέματος των βήτα κυττάρων και καθοδηγεί την ανάγκη εντατικοποίησης της θεραπείας. Γενικά, όταν το C-πεπτίδιο πέσει κάτω από 0,6 ng/ml, η επίτευξη μεταβολικού ελέγχου μόνο με φάρμακα από το στόμα γίνεται πολύ δύσκολη [7]. Η τιμή πρέπει όμως να διαβάζεται μαζί με τη γλυκόζη αίματος τη στιγμή της αιμοληψίας και με τα εύρη αναφοράς του ίδιου του εργαστηρίου, οπότε συζήτησε το αποτέλεσμα με τον γιατρό σου.

Η εξέλιξη του διαβήτη τύπου 2 ακολουθεί μια πορεία έκπτωσης της λειτουργίας των βήτα κυττάρων περίπου 5% ανά έτος μετά τη διάγνωση, που τελικά επιταχύνεται από την επίμονη γλυκοτοξικότητα και λιποτοξικότητα (τις τοξικές επιδράσεις της υψηλής γλυκόζης αίματος και της περίσσειας λίπους στα βήτα κύτταρα) [1]. Αρχικά, η αντισταθμιστική υπερινσουλιναιμία κρατά τη γλυκόζη αίματος εντός στόχου. Στη συνέχεια εμφανίζεται μεταγευματική υπεργλυκαιμία, όταν χάνεται η πρώτη φάση της έκκρισης. Ακολουθεί η υπεργλυκαιμία νηστείας, όταν η ηπατική παραγωγή γλυκόζης δεν μπορεί πια να κατασταλεί. Μετά από 15 χρόνια, πάνω από τους μισούς ασθενείς χρειάζονται ενέσιμη θεραπεία προστιθέμενη στην αγωγή από το στόμα [8].

Οι μικροαγγειακές επιπλοκές (αμφιβληστροειδοπάθεια, χρόνια νεφρική νόσος, νευροπάθεια) μπορεί να υπάρχουν ήδη κατά τη διάγνωση στο 20% των περιπτώσεων, λόγω της μακράς ασυμπτωματικής περιόδου [9]. Εξελίσσονται εκθετικά όταν ο γλυκαιμικός έλεγχος παραμένει υποβέλτιστος. Ο καρδιαγγειακός κίνδυνος είναι τουλάχιστον διπλάσιος, ανεξάρτητα από άλλους παράγοντες. Σε μια παρατηρησιακή μελέτη, κάθε αύξηση 1% της HbA1c συνδέθηκε με 37% υψηλότερο κίνδυνο μικροαγγειακών επιπλοκών και 14% υψηλότερο κίνδυνο εμφράγματος του μυοκαρδίου [10]. Πρόκειται για σχετικές αυξήσεις, μετρημένες σε μεγάλες ομάδες ανθρώπων: το τι σημαίνουν στη δική σου περίπτωση εξαρτάται από τον κίνδυνο από τον οποίο ξεκινάς. Οι πρώιμες εντατικές παρεμβάσεις μπορούν να τροποποιήσουν τη φυσική πορεία. Το φαινόμενο της «μεταβολικής μνήμης» δείχνει διατηρούμενα οφέλη 10-20 χρόνια μετά από μια περίοδο αυστηρού ελέγχου τα πρώτα χρόνια μετά τη διάγνωση [11].

Ο ξεπερασμένος όρος «μη ινσουλινοεξαρτώμενος» (NIDDM) αντανακλούσε την παρατήρηση ότι οι περισσότεροι ασθενείς με τύπου 2 μπορούν να επιβιώσουν χωρίς εξωγενή ινσουλίνη. Στον τύπου 1, η διακοπή της ινσουλίνης οδηγεί γρήγορα σε κετοξέωση και θάνατο [8]. Η ταξινόμηση εγκαταλείφθηκε το 1997 γιατί ήταν παραπλανητική. Έως και το 40% των ασθενών με τύπου 2 χρειάζονται τελικά θεραπεία με ινσουλίνη για βέλτιστο γλυκαιμικό έλεγχο, και κάποιοι τη χρειάζονται ήδη από τη διάγνωση [8]. Ο όρος υπονοούσε λανθασμένα ότι η ινσουλίνη δεν είναι ποτέ απαραίτητη και καθυστερούσε την έναρξή της όταν αυτή καθίστατο ιατρικά ενδεδειγμένη.

Η σημερινή ονομασία με βάση την αιτιολογία (τύπου 2 = έλλειμμα έκκρισης με μεταβλητή αντίσταση στην ινσουλίνη) είναι πιο ακριβής και καθοδηγεί τη θεραπεία [1]. Ο όρος «μη ινσουλινοεξαρτώμενος» αγνοούσε την ετερογένεια της νόσου. Ορισμένοι ασθενείς έχουν κυρίως αντίσταση στην ινσουλίνη με υπερινσουλιναιμία, άλλοι κυρίως έλλειμμα έκκρισης με φυσιολογικά ή χαμηλά επίπεδα ινσουλίνης. Η χρήση του παλιού όρου μπορεί να καθυστερήσει την έναρξη της ινσουλίνης όταν αυτή γίνεται απαραίτητη, διαιωνίζοντας τον υποβέλτιστο γλυκαιμικό έλεγχο και επιταχύνοντας τις επιπλοκές. Στη σύγχρονη ορολογία, μιλάμε για «διαβήτη τύπου 2 υπό θεραπεία με/χωρίς ινσουλίνη» για να περιγράψουμε το τρέχον στάδιο αντιμετώπισης της νόσου [8].

Η επίπτωση του διαβήτη τύπου 2 αυξάνεται εκθετικά με την ηλικία, κορυφώνεται στα 65 έτη, όταν αφορά το 25% του πληθυσμού (επιπολασμός) στις ανεπτυγμένες χώρες [8]. Η ηλικία κατά τη διάγνωση μειώνεται σταθερά. Σε σύγκριση με τη δεκαετία του 1990, η διάγνωση τίθεται σήμερα τουλάχιστον πέντε χρόνια νωρίτερα [12]. Μετά τα 65 έτη, ο επιπολασμός ξεπερνά το 30%, και πέρα από τα 80 μπορεί να φτάσει το 40%, αν και η φαινοτυπική ετερογένεια αυξάνεται με την ηλικία, περιλαμβάνοντας μορφές παγκρεατογενούς ή φαρμακογενούς δευτερογενούς διαβήτη.

Ανησυχητικά, ο διαβήτης τύπου 2 στους νέους (κάτω των 40 ετών) σχεδόν διπλασιάστηκε τις τελευταίες δύο δεκαετίες, αντιπροσωπεύοντας πλέον το ένα πέμπτο των νέων περιπτώσεων σε ορισμένους πληθυσμούς [12]. Η πρώιμη έναρξη συνδέεται με ταχύτερη εξέλιξη της δυσλειτουργίας των βήτα κυττάρων, υψηλότερο κίνδυνο μικροαγγειακών επιπλοκών και πρόωρη θνησιμότητα [13]. Τα παιδιά και οι έφηβοι με διαβήτη τύπου 2 έχουν πιο επιθετικό φαινότυπο από τους ενήλικες. Χρειάζονται ινσουλίνη νωρίτερα (μέσα σε 5-10 χρόνια), αναπτύσσουν επιπλοκές 10-15 χρόνια νωρίτερα και έχουν προσδόκιμο ζωής μειωμένο έως και κατά 15 χρόνια σε σύγκριση με τη νόσο που ξεκινά στην ενήλικη ζωή, σύμφωνα με μια κοόρτη που παρακολουθήθηκε επί δεκαετίες, από την εποχή πριν από τις σημερινές θεραπείες [13]. Το νούμερο περιγράφει έναν μέσο όρο ομάδας, όχι την πορεία ενός συγκεκριμένου ανθρώπου, και ο καλός έλεγχος της γλυκόζης αίματος, της αρτηριακής πίεσης και της χοληστερόλης μπορεί να βελτιώσει την προοπτική.

Η εξάντληση των βήτα κυττάρων είναι η προοδευτική και μη αναστρέψιμη έκπτωση της εκκριτικής ικανότητας ινσουλίνης μέσω πολλαπλών μηχανισμών [14]. Η μάζα των βήτα κυττάρων μερικές φορές μειώνεται κατά 50% ανάμεσα στην έναρξη της νόσου και τη διάγνωση, που τίθεται με μεγάλη καθυστέρηση. Στη συνέχεια συνεχίζει να μειώνεται κατά 5% ανά έτος [15].

Η διαδικασία ξεκινά με την απώλεια του φυσιολογικού παλμικού προτύπου έκκρισης και της πρώτης φάσης έκκρισης ινσουλίνης ως απόκριση στη γλυκόζη [1]. Στη συνέχεια προχωρά σε αδυναμία καταστολής της ηπατικής παραγωγής γλυκόζης και τελικά σε πλήρη ανεπάρκεια που απαιτεί εξωγενή ινσουλίνη. Στους δείκτες εξάντλησης περιλαμβάνονται ο αυξημένος λόγος προϊνσουλίνης/ινσουλίνης (ένδειξη πλημμελούς επεξεργασίας), C-πεπτίδιο κάτω από 0,6 ng/ml υπό διέγερση και η παρουσία εναποθέσεων αμυλοειδούς στα νησίδια. Αυτές οι εναποθέσεις είναι τοξικές για τα βήτα κύτταρα [15]. Αφού χαθούν, τα βήτα κύτταρα του ενήλικα έχουν ελάχιστη ικανότητα αναγέννησης, καθιστώντας τη διαδικασία πρακτικά μη αναστρέψιμη μόλις χαθεί μια ορισμένη κρίσιμη μάζα [14].

Ο διαβήτης τύπου 2 αντιπροσωπεύει το 90% όλων των περιπτώσεων σακχαρώδη διαβήτη [8]. Ο επιπολασμός του αυξήθηκε δραματικά τις τελευταίες τέσσερις δεκαετίες. Στις ανεπτυγμένες χώρες, ο επιπολασμός είναι γύρω στο 10% ολόκληρου του ενήλικου πληθυσμού, μπορεί όμως να ξεπεράσει το 30% στα άτομα άνω των 65 ετών [8]. Ο κίνδυνος να αναπτύξεις διαβήτη τύπου 2 στη διάρκεια της ζωής κυμαίνεται από 30-40% στις δυτικές χώρες. Ανεβαίνει στο 40% για όσους έχουν έναν γονέα με διαβήτη και στο 70% όταν έχουν διαβήτη και οι δύο γονείς.

Η συχνότητα αυξάνεται εκθετικά με την ηλικία, την παχυσαρκία και την καθιστική ζωή, όντας τριπλάσια στα άτομα με δείκτη μάζας σώματος πάνω από 30 kg/m² [8]. Υπάρχουν σημαντικές εθνοτικές διαφορές, με ποσοστά τουλάχιστον διπλάσια σε πληθυσμούς από τη Νότια Ασία, τη Μέση Ανατολή, την Αφρική και τη Λατινική Αμερική σε σύγκριση με τους καυκάσιους. Εκατομμύρια άνθρωποι έχουν διαβήτη τύπου 2 που παραμένει αδιάγνωστος. Παγκοσμίως, σχεδόν οι μισοί (45%) από τους πάσχοντες δεν γνωρίζουν ότι έχουν τη νόσο, με το ποσοστό να πέφτει σε περίπου 30% στις ανεπτυγμένες χώρες [8]. Η επίπτωση στα παιδιά και τους εφήβους σχεδόν διπλασιάστηκε τις τελευταίες δύο δεκαετίες, φαινόμενο που συνδέεται με την επιδημία παιδικής παχυσαρκίας [12].