Den Typ-2-Diabetes verstehen: Ursachen und Verlauf

Der Typ-2-Diabetes ist eine fortschreitende Stoffwechselerkrankung, bei der Ihr Körper nicht mehr genug Insulin abgibt, gewöhnlich auf dem Boden eines unterschiedlichen Grades (bis hin zum Fehlen) einer Widerstandsfähigkeit gegenüber der Insulinwirkung. Die Betazellen der Bauchspeicheldrüse können das nicht mehr durch eine zusätzliche Steigerung der Insulinbildung ausgleichen [1]. Anders als beim Typ 1, wo das Immunsystem die Betazellen zerstört, arbeiten sie beim Typ 2 fehlerhaft. Sie bilden weiter Insulin, aber zu wenig für Ihren gestiegenen Bedarf. Es ist wie der Unterschied zwischen einer zerstörten Fabrik (Typ 1) und einer, die schlecht arbeitet und der Nachfrage nicht gerecht wird (Typ 2).

Zu den grundlegenden Unterschieden gehören:

• der Beginn — allmählich über Jahre (Typ 2) gegenüber verhältnismäßig plötzlich, in Wochen (Typ 1);
• das körpereigene Insulin — vorhanden gegenüber fast vollständig fehlend;
• die erste Behandlung — Änderungen der Lebensweise und Arzneimittel zum Einnehmen gegenüber von Beginn an zwingendem Insulin;
• die Umkehrbarkeit — teilweise in frühen Stadien (Typ 2) gegenüber Unumkehrbarkeit beim Typ 1 [1].

Beim Typ 2 haben Sie noch jahrelang eine Reserve der Bauchspeicheldrüse. Viele Jahre lang brauchen Sie möglicherweise kein Insulin von außen, und manche Menschen kommen nie dazu. Der Bedarf an Insulin bedeutet nicht, dass Sie etwas falsch gemacht haben, sondern dass die Erkrankung fortgeschritten ist. Eine Ketoazidose stellt sich weit seltener und langsamer ein als beim Typ 1, ist aber nicht ausgeschlossen: Sie kann bei einer schweren akuten Erkrankung, bei Austrocknung oder unter der Behandlung mit SGLT2-Hemmern auftreten. Häufiger ist beim Typ 2 der hyperosmolare hyperglykämische Zustand, mit sehr hohen Blutzuckerwerten und schwerer Austrocknung.

Eine Insulinresistenz entsteht, wenn die Muskel-, Leber- und Fettzellen unzureichend auf die Insulinwirkung antworten und für dieselbe Stoffwechselwirkung immer höhere Insulinkonzentrationen brauchen [2]. Die Ansammlung von Fett an falschen Orten in Muskel und Leber stört die Signalkette des Insulins im Zellinneren und blockiert die Verlagerung der Glukosetransporter zur Zellmembran. Die schwelende chronische Entzündung, vermittelt durch entzündungsfördernde Adipokine (TNF-α und IL-6, zwei vom Fettgewebe gebildete Entzündungssignale), und der oxidative Stress stören die Einschaltung der Insulinrezeptoren [2].

Das Übermaß an freien Fettsäuren im Blut, das aus einem verstärkten Fettabbau stammt, verstärkt die Insulinresistenz. Dazu tragen auch die Störung der Mitochondrien bei, die die Fähigkeit der Zelle zur Energiegewinnung verringert, sowie die Ansammlung giftiger Fettstoffwechselprodukte (Ceramide, Diacylglycerin) in den insulinempfindlichen Geweben [1]. Die anfangs ausgleichend erhöhte Insulinausschüttung verschlimmert widersprüchlicherweise die Widerstandsfähigkeit noch weiter, indem sie die Zahl der Rezeptoren verringert. Sie verringert nach und nach auch die Zahl der Betazellen, die ohnehin im Übermaß arbeiten. Es ist ein Teufelskreis, in dem der Insulinbedarf fortlaufend steigt, bis die eigene Bildung nicht mehr ausreicht [2].

Ein Typ-2-Diabetes kann sich nicht zu einem Typ-1-Diabetes entwickeln, denn es sind Erkrankungen mit völlig verschiedenen Entstehungsmechanismen [1]. Beim Typ 2 haben wir eine Insulinresistenz mit fortschreitender Störung der Betazellen, beim Typ 1 die autoimmune Zerstörung der Betazellen. Was wie eine „Verwandlung“ wirken kann, ist in Wahrheit das natürliche Fortschreiten des Typ 2 zum Insulinbedarf, nach der Erschöpfung der Betazellen; der Mechanismus bleibt jedoch nicht autoimmun. Alternativ können Sie einen LADA (eine Form des Typ-1-Diabetes) haben, der wegen des langsamen Beginns anfangs fälschlich als Typ 2 eingeordnet wurde [3].

Etwa 2–12 % der Erwachsenen mit der Erstdiagnose Typ 2 haben in Wahrheit einen LADA, nachweisbar über das Vorhandensein von Autoantikörpern gegen GAD oder gegen IA-2 und über ein C-Peptid (einen Laborzeugen des von der eigenen Bauchspeicheldrüse gebildeten Insulins), das gemessen an der Dauer der Erkrankung unverhältnismäßig niedrig ist [3]. Die Verwechslung entsteht, wenn schlanke Menschen mit „Typ 2“ rasch zum Insulinbedarf fortschreiten. Das sind oft Fälle von LADA oder sogar von klassischem Typ 1 mit Beginn im Erwachsenenalter. Die Untersuchung der Autoantikörper klärt die Diagnose und hat wichtige Folgen für die Aussichten, denn LADA verlangt früher Insulin und spricht auf Arzneimittel zum Einnehmen nicht dauerhaft an [3].

Der Typ-2-Diabetes kann durch eingreifende Änderungen der Lebensweise oder durch eine Adipositaschirurgie, auch Stoffwechselchirurgie genannt, in Remission gebracht werden. Die Aussichten sind in den ersten Jahren nach der Diagnose größer, wenn sich die Betazellfunktion noch erholen kann [4]. Die DiRECT-Studie hat gezeigt, dass der Verlust von über 15 kg bei 86 % der Teilnehmenden mit einem Diabetes von weniger als 6 Jahren Dauer eine Remission bewirken kann. Nach 2 Jahren hielt sie bei 36 % an [4]. Remission bedeutet einen HbA1c unter 6,5 % (48 mmol/mol) ohne Diabetesarzneimittel über mindestens 3 Monate. Sie ist jedoch keine Heilung: Der Typ-2-Diabetes heilt nicht, die Veranlagung im Stoffwechsel bleibt bestehen, und die Überwachung bleibt lebenslang nötig.

Die Umkehrbarkeit hängt von der verbliebenen Betazellfunktion ab, von der Dauer des Diabetes, vom Ausmaß der Glukose- und der Fettbelastung und von der Fähigkeit, den Gewichtsverlust auf Dauer zu halten [5]. Nach 10 Jahren Erkrankung sinken die Aussichten auf eine Remission unter 5 %, wegen der unumkehrbaren Abnahme der Zahl der Betazellen. Die Stoffwechselchirurgie kann mitunter selbst bei einem weiter fortgeschrittenen Diabetes eine Remission bewirken, über verwickelte hormonelle Mechanismen jenseits des bloßen Gewichtsverlusts [6]. Ein Rückfall tritt jedoch bei der Hälfte der Betroffenen in den folgenden 5 Jahren auf, vor allem wenn die Essgewohnheiten zum früheren Muster zurückkehren [6].

Eine verbliebene Insulinbildung beim Typ-2-Diabetes bedeutet, dass die Betazellen der Bauchspeicheldrüse noch Insulin abgeben, nachweisbar über ein positives C-Peptid (über 1 ng/ml) [7]. Leider sind Menge und Muster der Abgabe für einen normalen Stoffwechsel des Körpers unzureichend. Die erste Phase der Insulinabgabe (die ersten 5 Minuten nach dem Reiz) geht früh verloren, und die Grundabgabe reicht nicht mehr aus, um die Glukosebildung in der Leber im Zaum zu halten [1]. Es gibt messbares Insulin im Blut (anfangs oft sogar erhöht), doch seine Wirkung ist durch die Widerstandsfähigkeit der Gewebe abgeschwächt.

Das Vorhandensein körpereigenen Insulins bietet Ihnen große Vorteile gegenüber dem Typ 1. Das verbliebene Insulin hemmt den massiven Fettabbau, sodass das Risiko einer Ketoazidose weit kleiner ist als beim Typ 1, ohne jedoch null zu sein. Sie haben Beweglichkeit bei den Zeitpunkten der Mahlzeiten und der Arzneimittel und sprechen auf Mittel zum Einnehmen an, die den Körper anregen oder für die Insulinwirkung empfindlicher machen. Auch die Blutzuckerschwankungen sind geringer [7]. Die regelmäßige Bestimmung des C-Peptids hilft bei der Beurteilung der Betazellreserve und leitet die Entscheidung, die Behandlung zu verstärken. Wenn das C-Peptid unter 0,6 ng/ml fällt, wird eine gute Stoffwechseleinstellung allein mit Arzneimitteln zum Einnehmen im Allgemeinen sehr schwer zu erreichen [7]. Der Wert wird jedoch zusammen mit dem Blutzucker zum Zeitpunkt der Entnahme und mit den Bezugsbereichen des Labors gedeutet, das Ergebnis wird also mit der behandelnden Ärztin oder dem behandelnden Arzt besprochen.

Das Fortschreiten des Typ-2-Diabetes folgt einem Verlauf, in dem die Betazellfunktion nach der Diagnose um etwa 5 % im Jahr abnimmt, gegebenenfalls beschleunigt durch das Fortbestehen der Glukose- und der Fettbelastung (der giftigen Wirkungen eines hohen Blutzuckers und überschüssiger Fette auf die Betazellen) [1]. Anfangs hält die ausgleichend erhöhte Insulinausschüttung den Blutzucker im Zielbereich. Dann tritt der hohe Blutzucker nach dem Essen auf, wenn die erste Phase der Abgabe verloren geht. Es folgt der hohe Blutzucker in Ruhe, wenn die Glukosebildung der Leber nicht mehr unterdrückt werden kann. Nach 15 Jahren brauchen über die Hälfte der Betroffenen eine Behandlung zum Spritzen, ergänzend zu jener zum Einnehmen [8].

Komplikationen an den kleinen Gefäßen (Netzhauterkrankung, chronische Nierenerkrankung, Nervenschädigung) können bei der Diagnose in 20 % der Fälle bereits vorhanden sein, wegen der langen Zeit ohne Beschwerden [9]. Sie schreiten stark voran, wenn die Blutzuckereinstellung unzureichend bleibt. Das Herz-Kreislauf-Risiko ist mindestens doppelt so groß, unabhängig von anderen Faktoren. In einer Beobachtungsstudie ging jeder Anstieg des HbA1c um 1 % mit einem um 37 % größeren Risiko für Komplikationen an den kleinen Gefäßen und einem um 14 % größeren Risiko für einen Herzinfarkt einher [10]. Das sind verhältnismäßige Anstiege, gemessen an großen Menschengruppen: Was sie in Ihrem Fall bedeuten, hängt vom Risiko ab, von dem aus Sie starten. Frühe, eingreifende Maßnahmen können den natürlichen Verlauf verändern. Das Phänomen des „metabolischen Gedächtnisses“ zeigt noch 10–20 Jahre später einen anhaltenden Nutzen einer Zeit strenger Einstellung in den ersten Jahren nach der Diagnose [11].

Der überholte Begriff „nicht insulinabhängig“ (NIDDM) spiegelte die Beobachtung wider, dass die meisten Menschen mit Typ 2 ohne Insulin von außen überleben können. Beim Typ 1 führt das Absetzen des Insulins rasch zur Ketoazidose und zum Tod [8]. Diese Einteilung wurde 1997 aufgegeben, weil sie irreführend war. Bis zu 40 % der Menschen mit Typ 2 brauchen für eine gute Blutzuckereinstellung letztlich eine Behandlung mit Insulin. Manche brauchen sie schon bei der Diagnose [8]. Der Begriff legte fälschlich nahe, Insulin sei nie nötig, und verzögerte den Beginn, wenn er medizinisch angezeigt wurde.

Die heutige, an der Entstehung ausgerichtete Bezeichnung (Typ 2 = Abgabemangel mit unterschiedlicher Insulinresistenz) ist genauer und leitet die Behandlung [1]. „Nicht insulinabhängig“ übersah die Vielgestaltigkeit der Erkrankung. Manche Betroffene haben überwiegend eine Insulinresistenz mit erhöhter Insulinausschüttung, andere überwiegend einen Abgabemangel mit normalem oder niedrigem Insulinspiegel. Den alten Begriff zu verwenden, kann den Beginn mit Insulin verzögern, wenn es nötig wird, eine unzureichende Blutzuckereinstellung fortschreiben und die Komplikationen beschleunigen. Heute sprechen wir von „Typ-2-Diabetes mit/ohne Insulinbehandlung“, um den derzeitigen Stand der Behandlung zu beschreiben [8].

Die Zahl der Neuerkrankungen an Typ-2-Diabetes steigt mit dem Alter stark und erreicht ihren Gipfel mit 65 Jahren, wenn in entwickelten Ländern 25 % der Bevölkerung betroffen sind (Verbreitung) [8]. Das Alter bei der Diagnose sinkt fortlaufend. Gegenüber den 1990er Jahren wird die Diagnose heute mindestens fünf Jahre früher gestellt [12]. Nach dem 65. Lebensjahr überschreitet die Verbreitung 30 %, und jenseits von 80 Jahren kann sie 40 % erreichen, auch wenn die Vielgestaltigkeit der Erscheinungsbilder mit dem Alter zunimmt und Formen eines pankreopriven oder arzneimittelbedingten Diabetes einschließt.

Beunruhigend ist, dass sich der Typ-2-Diabetes bei jungen Menschen (unter 40 Jahren) in den letzten zwei Jahrzehnten beinahe verdoppelt hat und in manchen Bevölkerungsgruppen nun ein Fünftel der neuen Fälle ausmacht [12]. Ein früher Beginn geht mit einem schnelleren Fortschreiten der Störung der Betazellen, einem größeren Risiko für Komplikationen an den kleinen Gefäßen und einer vorzeitigen Sterblichkeit einher [13]. Kinder und Jugendliche mit Typ-2-Diabetes haben ein angriffslustigeres Erscheinungsbild als Erwachsene. Sie brauchen schneller Insulin (in 5–10 Jahren) und entwickeln Komplikationen 10–15 Jahre früher. Die Lebenserwartung ist gegenüber einem Beginn im Erwachsenenalter um bis zu 15 Jahre verringert, nach einer über Jahrzehnte verfolgten Gruppe aus der Zeit vor den heutigen Behandlungen [13]. Die Zahl beschreibt einen Mittelwert einer Gruppe, nicht den Weg eines bestimmten Menschen; eine gute Einstellung von Blutzucker, Blutdruck und Cholesterin kann die Aussichten verbessern.

Die Erschöpfung der Betazellen ist der fortschreitende und unumkehrbare Rückgang der Fähigkeit zur Insulinabgabe über mehrere Mechanismen [14]. Die Masse der Betazellen nimmt vom Beginn der Erkrankung bis zur Diagnose mitunter um 50 % ab (die Diagnose erfolgt mit großer Verspätung) und sinkt danach weiter um 5 % im Jahr [15].

Der Vorgang beginnt mit dem Verlust des normalen pulsierenden Abgabemusters und der ersten Phase der Insulinabgabe als Antwort auf Glukose [1]. Er schreitet danach zur Unfähigkeit fort, die Glukosebildung in der Leber zu unterdrücken, und schließlich zum vollständigen Versagen, das Insulin von außen verlangt. Zu den Zeichen der Erschöpfung gehören ein erhöhtes Verhältnis von Proinsulin zu Insulin (ein Hinweis auf eine fehlerhafte Verarbeitung), ein C-Peptid unter 0,6 ng/ml unter Anregung und das Vorhandensein von Amyloidablagerungen in den Inseln. Diese Ablagerungen sind für die Betazellen giftig [15]. Einmal verloren, haben erwachsene Betazellen kaum die Fähigkeit zur Erneuerung, was den Vorgang nach dem Verlust einer bestimmten entscheidenden Masse praktisch unumkehrbar macht [14].

Der Typ-2-Diabetes macht 90 % aller Diabetesfälle aus [8]. Die Verbreitung ist in den letzten vier Jahrzehnten dramatisch gestiegen. In entwickelten Ländern liegt die Verbreitung bei etwa 10 % der erwachsenen Bevölkerung, kann bei Menschen über 65 Jahren aber 30 % überschreiten [8]. Das Lebenszeitrisiko, einen Typ-2-Diabetes zu entwickeln, liegt in westlichen Ländern zwischen 30 und 40 %. Es steigt auf 40 % bei einem Elternteil mit Diabetes und auf 70 %, wenn beide Eltern Diabetes haben.

Die Häufigkeit steigt stark mit Alter, Adipositas und Bewegungsmangel und ist bei Menschen mit einem Body-Mass-Index über 30 kg/m² dreimal so groß [8]. Es gibt bedeutende Unterschiede nach Herkunft, mit mindestens doppelt so hohen Raten bei Bevölkerungsgruppen aus Südasien, dem Nahen Osten, Afrika und Lateinamerika gegenüber Menschen europäischer Herkunft. Millionen Menschen haben einen noch nicht erkannten Typ-2-Diabetes. Weltweit weiß beinahe die Hälfte (45 %) der Betroffenen nichts von ihrer Erkrankung; in entwickelten Ländern sinkt der Anteil auf etwa 30 % [8]. Die Zahl der Neuerkrankungen bei Kindern und Jugendlichen hat sich in den letzten zwei Jahrzehnten beinahe verdoppelt, ein Geschehen, das mit der Zunahme der Adipositas im Kindesalter zusammenhängt [12].