Memahami diabetes tipe 2: penyebab dan perjalanannya

Diabetes tipe 2 adalah penyakit metabolik progresif ketika tubuh Anda tidak lagi mengeluarkan insulin yang cukup, biasanya dengan latar belakang derajat resistensi yang berbeda-beda (termasuk ketiadaannya) terhadap kerja insulin. Sel beta pankreas tidak lagi mampu mengimbanginya dengan menambah produksi insulin [1]. Berbeda dengan tipe 1, ketika sistem imun menghancurkan sel beta, pada tipe 2 sel beta bekerja secara keliru. Sel beta tetap menghasilkan insulin, tetapi tidak cukup untuk kebutuhan Anda yang meningkat. Keadaannya seperti perbedaan antara pabrik yang hancur (tipe 1) dan pabrik yang bekerja buruk sehingga tidak sanggup memenuhi permintaan (tipe 2).

Perbedaan mendasarnya meliputi:

• awal munculnya — bertahap, selama bertahun-tahun (tipe 2) dibandingkan relatif mendadak, dalam hitungan minggu (tipe 1);
• insulin dari dalam tubuh — ada dibandingkan hampir tidak ada sama sekali;
• pengobatan awal — perubahan gaya hidup dan obat minum dibandingkan insulin yang wajib sejak awal;
• reversibilitas — sebagian pada tahap awal (tipe 2) dibandingkan tidak dapat dibalikkan pada tipe 1 [1].

Pada tipe 2 Anda masih mempunyai cadangan pankreas selama bertahun-tahun. Selama bertahun-tahun Anda mungkin tidak membutuhkan insulin dari luar, dan sebagian orang tidak pernah sampai ke sana. Kebutuhan akan insulin tidak berarti Anda melakukan kesalahan, melainkan bahwa penyakitnya berkembang. Ketoasidosis muncul jauh lebih jarang dan lebih lambat daripada pada tipe 1, tetapi bukan hal yang mustahil: keadaan itu dapat muncul pada penyakit akut yang berat, pada dehidrasi, atau selama pengobatan dengan penghambat SGLT2. Yang lebih sering pada tipe 2 adalah keadaan hiperglikemia hiperosmolar, dengan gula darah yang sangat tinggi dan dehidrasi berat.

Resistensi insulin muncul ketika sel otot, sel hati, dan sel lemak menanggapi kerja insulin secara tidak memadai sehingga dibutuhkan kadar insulin yang semakin tinggi untuk efek metabolik yang sama [2]. Penumpukan lemak ektopik (di tempat yang tidak semestinya) di dalam otot dan hati mengganggu rangkaian penyampaian sinyal insulin di dalam sel sehingga menghambat perpindahan pengangkut glukosa ke membran sel. Peradangan menahun berderajat rendah, yang diperantarai adipokin proinflamasi (TNF-α dan IL-6, dua sinyal peradangan yang dihasilkan jaringan lemak) serta stres oksidatif, mengacaukan pengaktifan reseptor insulin [2].

Kelebihan asam lemak bebas yang beredar, yang berasal dari lipolisis yang meningkat, memperkuat resistensi insulin. Ikut berperan pula gangguan mitokondria, yang menurunkan kemampuan sel menghasilkan energi, serta penumpukan metabolit lemak yang beracun (seramida, diasilgliserol) di dalam jaringan yang peka terhadap insulin [1]. Hiperinsulinemia kompensasi pada awalnya justru memperberat resistensi tersebut, melalui penurunan regulasi reseptor (berkurangnya jumlahnya). Keadaan itu lambat laun juga mengurangi jumlah sel beta, yang memang sudah bekerja berlebihan. Inilah lingkaran setan ketika kebutuhan insulin terus meningkat sampai produksi dari dalam tubuh sendiri menjadi tidak mencukupi [2].

Diabetes tipe 2 tidak dapat berubah menjadi tipe 1 karena keduanya adalah penyakit dengan mekanisme yang sepenuhnya berbeda [1]. Pada tipe 2 terdapat resistensi insulin dengan gangguan sel beta yang progresif, sedangkan pada tipe 1 terdapat kerusakan autoimun sel beta. Apa yang tampak seperti "perubahan jenis" sebenarnya adalah perjalanan alami tipe 2 menuju kebutuhan akan insulin, setelah sel beta kehabisan tenaga, tetapi mekanismenya tetap bukan autoimun. Kemungkinan lain, Anda mengidap LADA (salah satu bentuk diabetes tipe 1) yang pada awalnya salah didiagnosis sebagai tipe 2 karena munculnya yang perlahan [3].

Kira-kira 2–12% orang dewasa yang pada awalnya didiagnosis dengan tipe 2 sebenarnya mengidap LADA, yang dapat dibuktikan melalui adanya autoantibodi anti-GAD atau anti-IA2 dan peptida C (penanda laboratorium bagi insulin yang dihasilkan pankreas sendiri) yang rendah secara tidak sebanding dengan lama penyakitnya [3]. Kekeliruan muncul ketika pasien bertubuh kurus dengan "tipe 2" berkembang cepat menuju kebutuhan untuk memakai insulin. Kasus semacam itu sering merupakan LADA atau bahkan tipe 1 klasik yang muncul pada usia dewasa. Pemeriksaan autoantibodi memperjelas diagnosisnya dan berdampak penting bagi prognosisnya, sebab LADA membutuhkan insulin lebih awal dan tidak menanggapi obat minum secara bertahan lama [3].

Diabetes tipe 2 dapat dibawa ke dalam remisi melalui perubahan gaya hidup yang intensif atau melalui bedah bariatrik, yang disebut juga bedah metabolik. Peluangnya lebih besar pada tahun-tahun pertama setelah diagnosis, ketika fungsi sel beta masih dapat dipulihkan [4]. Studi DiRECT memperlihatkan bahwa penurunan berat badan lebih dari 15 kg dapat menimbulkan remisi pada 86% peserta yang mengidap diabetes kurang dari 6 tahun. Remisi itu bertahan pada 36% peserta setelah 2 tahun [4]. Remisi berarti HbA1c di bawah 6,5% (48 mmol/mol), tanpa obat antidiabetes, selama sekurang-kurangnya 3 bulan. Namun remisi bukanlah kesembuhan: diabetes tipe 2 tidak dapat disembuhkan, kecenderungan metaboliknya menetap, dan pemantauannya tetap diperlukan seumur hidup.

Reversibilitasnya bergantung pada fungsi sel beta yang tersisa, lama diabetes, derajat glukotoksisitas dan lipotoksisitas, serta kemampuan mempertahankan penurunan berat badan dalam jangka panjang [5]. Setelah 10 tahun sakit, peluang remisinya turun di bawah 5% karena berkurangnya jumlah sel beta secara menetap. Bedah metabolik kadang dapat menimbulkan remisi bahkan pada diabetes yang lebih lanjut, melalui mekanisme hormonal yang rumit, di luar sekadar penurunan berat badan [6]. Namun kekambuhan muncul pada separuh pasien dalam 5 tahun berikutnya, terutama kalau kebiasaan makannya kembali ke pola sebelumnya [6].

Produksi insulin yang tersisa pada diabetes tipe 2 berarti sel beta pankreas masih mengeluarkan insulin, yang dapat dibuktikan melalui peptida C yang positif (di atas 1 ng/ml) [7]. Sayangnya jumlah dan pola pengeluarannya tidak mencukupi untuk metabolisme tubuh yang normal. Fase pertama pengeluaran insulin (5 menit pertama setelah rangsangan) hilang lebih awal, sedangkan pengeluaran basalnya menjadi tidak cukup untuk menahan produksi glukosa oleh hati [1]. Ada insulin yang beredar dan terukur (bahkan sering meningkat pada awalnya), tetapi pengaruhnya berkurang oleh resistensi jaringan.

Adanya insulin dari dalam tubuh sendiri memberi Anda keuntungan besar dibandingkan tipe 1. Insulin yang tersisa menghambat lipolisis besar-besaran, sehingga risiko ketoasidosis jauh lebih kecil daripada pada tipe 1, meskipun tidak nol. Anda mempunyai keleluasaan dalam pengaturan waktu makan dan obat, ditambah tanggapan terhadap obat minum yang merangsang atau membuat tubuh lebih peka terhadap kerja insulin. Naik turunnya gula darah pun lebih kecil [7]. Pemeriksaan peptida C secara berkala membantu menilai cadangan sel beta dan menuntun kebutuhan untuk memperkuat pengobatannya. Pada umumnya, ketika peptida C turun di bawah 0,6 ng/ml, pengendalian metabolik hanya dengan obat minum menjadi sangat sulit dicapai [7]. Namun nilainya ditafsirkan bersama gula darah pada saat pengambilan sampel dan bersama nilai rujukan laboratoriumnya, sehingga hasilnya dibicarakan dengan dokter yang merawat Anda.

Perjalanan diabetes tipe 2 mengikuti alur penurunan fungsi sel beta kira-kira 5% setiap tahun setelah diagnosis, yang dapat dipercepat oleh menetapnya glukotoksisitas dan lipotoksisitas (pengaruh beracun dari gula darah yang tinggi dan lemak yang berlebihan terhadap sel beta) [1]. Pada awalnya, hiperinsulinemia kompensasi menjaga gula darah tetap di dalam sasaran. Kemudian muncul hiperglikemia setelah makan, ketika fase pertama pengeluaran insulin hilang. Menyusul hiperglikemia saat istirahat, ketika produksi glukosa oleh hati tidak lagi dapat ditekan. Setelah 15 tahun, lebih dari separuh pasien membutuhkan pengobatan suntik, yang ditambahkan pada obat minumnya [8].

Komplikasi mikrovaskular (retinopati, penyakit ginjal kronis, neuropati) dapat sudah ada pada saat diagnosis pada 20% kasus, karena masa tanpa gejalanya yang panjang [9]. Komplikasi itu berkembang secara eksponensial ketika pengendalian gula darahnya tetap kurang baik. Risiko penyakit jantung dan pembuluh darah sekurang-kurangnya dua kali lipat, terlepas dari faktor lain. Dalam sebuah studi observasional, setiap kenaikan HbA1c sebesar 1% berhubungan dengan risiko komplikasi mikrovaskular yang lebih besar 37% dan risiko infark miokard yang lebih besar 14% [10]. Angka-angka itu adalah kenaikan nisbi, yang diukur pada kelompok orang yang besar: seberapa besar artinya bagi Anda bergantung pada risiko awal Anda. Tindakan intensif sejak dini dapat mengubah alur alaminya. Fenomena "ingatan metabolik" memperlihatkan manfaat yang bertahan sampai 10–20 tahun setelah satu masa pengendalian ketat pada tahun-tahun pertama sesudah diagnosis [11].

Istilah usang "tidak tergantung insulin" (NIDDM) mencerminkan pengamatan bahwa sebagian besar pasien tipe 2 dapat bertahan hidup tanpa insulin dari luar. Pada tipe 1, penghentian insulin dengan cepat berujung pada ketoasidosis dan kematian [8]. Penggolongan itu ditinggalkan sejak 1997 karena menyesatkan. Sampai 40% pasien tipe 2 pada akhirnya membutuhkan pengobatan dengan insulin untuk pengendalian gula darah yang paling baik. Sebagian bahkan membutuhkannya sejak diagnosis [8]. Istilah itu secara keliru memberi kesan bahwa insulin tidak pernah diperlukan dan menunda pemberiannya ketika secara medis sudah diindikasikan.

Penamaan sekarang yang berdasarkan penyebabnya (tipe 2 = kekurangan sekresi dengan resistensi insulin yang berbeda-beda) lebih tepat dan menuntun pengobatannya [1]. Sebutan "tidak tergantung insulin" mengabaikan keberagaman penyakitnya. Sebagian pasien terutama mengalami resistensi insulin dengan hiperinsulinemia, sebagian lagi terutama mengalami kekurangan sekresi dengan kadar insulin yang normal atau rendah. Pemakaian istilah lama itu dapat menunda pemberian insulin ketika insulin menjadi diperlukan, sehingga pengendalian gula darahnya tetap kurang baik dan komplikasinya dipercepat. Sekarang kita berbicara tentang "diabetes tipe 2 yang diobati dengan atau tanpa insulin", untuk menggambarkan tahap pengelolaan penyakitnya saat ini [8].

Kejadian diabetes tipe 2 meningkat secara eksponensial seiring usia dan mencapai puncaknya pada usia 65 tahun, ketika penyakit ini mengenai 25% penduduk (prevalensi), di negara maju [8]. Usia pada saat diagnosis terus menurun. Dibandingkan tahun 1990-an, diagnosisnya sekarang ditegakkan sekurang-kurangnya lima tahun lebih awal [12]. Setelah usia 65 tahun, prevalensinya melampaui 30%, sedangkan pada usia di atas 80 tahun dapat mencapai 40%, meskipun keberagaman fenotipenya bertambah seiring usia, termasuk bentuk diabetes pankreatogenik atau diabetes sekunder akibat obat.

Yang mengkhawatirkan, diabetes tipe 2 pada orang muda (di bawah 40 tahun) hampir berlipat dua dalam dua dasawarsa terakhir dan sekarang mewakili seperlima kasus baru, pada sebagian penduduk [12]. Munculnya yang lebih awal berhubungan dengan penurunan fungsi sel beta yang lebih cepat, risiko komplikasi mikrovaskular yang lebih besar, dan kematian dini [13]. Anak dan remaja dengan diabetes tipe 2 mempunyai fenotipe yang lebih agresif daripada orang dewasa. Mereka membutuhkan insulin lebih cepat (dalam 5–10 tahun) dan mengalami komplikasi 10–15 tahun lebih awal. Harapan hidupnya berkurang sampai 15 tahun dibandingkan dengan munculnya penyakit pada usia dewasa, menurut sebuah kohort yang diikuti berpuluh tahun, sebelum masa pengobatan sekarang [13]. Angka itu menggambarkan rata-rata kelompok, bukan perjalanan seseorang tertentu, sedangkan pengendalian gula darah, tekanan darah, dan kolesterol yang baik dapat memperbaiki prognosisnya.

Kelelahan sel beta adalah penurunan kemampuan mengeluarkan insulin yang berlangsung terus-menerus dan tidak dapat dibalikkan, melalui berbagai mekanisme [14]. Massa sel beta kadang berkurang 50% sejak awal penyakit sampai saat diagnosis (diagnosisnya ditegakkan dengan keterlambatan yang besar) dan setelah itu terus berkurang 5% setiap tahun [15].

Prosesnya dimulai dengan hilangnya pola pengeluaran berdenyut yang normal dan hilangnya fase pertama pengeluaran insulin sebagai tanggapan terhadap glukosa [1]. Prosesnya lalu berkembang menuju ketidakmampuan menekan produksi glukosa oleh hati dan pada akhirnya kegagalan menyeluruh yang membutuhkan insulin dari luar. Penanda kelelahan itu meliputi rasio proinsulin/insulin yang meningkat (petunjuk pengolahan yang tidak sempurna), peptida C di bawah 0,6 ng/ml dalam keadaan dirangsang, dan adanya timbunan amiloid di pulau pankreas. Timbunan itu beracun bagi sel beta [15]. Setelah hilang, sel beta dewasa hampir tidak mampu tumbuh kembali sehingga prosesnya menjadi hampir tidak dapat dibalikkan setelah massa tertentu hilang [14].

Diabetes tipe 2 meliputi 90% dari seluruh kasus diabetes melitus [8]. Prevalensinya meningkat tajam dalam empat dasawarsa terakhir. Di negara maju, prevalensinya kira-kira 10% dari seluruh penduduk dewasa, tetapi dapat melampaui 30% pada orang berusia di atas 65 tahun [8]. Risiko mengalami diabetes tipe 2 sepanjang hidup berkisar antara 30–40% di negara-negara Barat. Risiko itu naik menjadi 40% bagi orang yang salah satu orang tuanya mengidap diabetes dan menjadi 70% ketika kedua orang tuanya mengidap diabetes.

Kejadiannya meningkat secara eksponensial seiring usia, kegemukan, dan kurang gerak, yaitu tiga kali lebih besar pada orang dengan indeks massa tubuh di atas 30 kg/m² [8]. Ada perbedaan etnis yang berarti, dengan angka sekurang-kurangnya dua kali lipat pada penduduk Asia Selatan, Timur Tengah, Afrika, dan Amerika Latin dibandingkan dengan orang kulit putih. Jutaan orang mengidap diabetes tipe 2 yang belum terdiagnosis. Di seluruh dunia, hampir separuh (45%) orang yang terkena tidak mengetahui bahwa mereka mengidap penyakit ini, dan proporsinya turun menjadi kira-kira 30% di negara maju [8]. Kejadiannya pada anak dan remaja hampir berlipat dua dalam dua dasawarsa terakhir, fenomena yang berhubungan dengan wabah kegemukan pada anak [12].