فهم السكري من النوع الثاني: الأسباب والتطور

السكري من النوع الثاني مرض استقلابي تقدمي لم يعد جسمك يفرز فيه أنسولينًا كافيًا، عادةً على خلفية درجة متفاوتة (تصل إلى الغياب) من المقاومة لمفعول الأنسولين. ولم تعد خلايا بيتا البنكرياسية تستطيع التعويض برفع إنتاج الأنسولين إضافيًا [1]. وبخلاف النوع الأول، حيث يدمّر الجهاز المناعي خلايا بيتا، تعمل هذه الخلايا في النوع الثاني عملًا معيبًا. فهي تواصل إنتاج الأنسولين، لكن بما لا يكفي لحاجاتك المتزايدة. وهو أشبه بالفرق بين مصنع مدمَّر (النوع الأول) وآخر يعمل عملًا سيئًا ولا يستطيع تلبية الطلب (النوع الثاني).

والفروق الجوهرية تشمل:

• البداية — تدريجية، على امتداد سنوات (النوع الثاني) مقابل مفاجئة نسبيًا، في أسابيع (النوع الأول)؛
• الأنسولين الداخلي — موجود مقابل غائب غيابًا شبه تام؛
• العلاج الأولي — تعديلات في نمط الحياة وأدوية فموية مقابل أنسولين إلزامي منذ البداية؛
• إمكان العكس — جزئي في المراحل المبكرة (النوع الثاني) مقابل استحالة العكس في النوع الأول [1].

وفي النوع الثاني لا يزال لديك احتياطي بنكرياسي سنوات. وقد لا تحتاج سنوات كثيرة إلى أنسولين من الخارج، وبعض الناس لا يبلغونه قط. والحاجة إلى الأنسولين لا تعني أنك أخطأت في شيء، بل أن المرض تطور. والحماض الكيتوني يحدث أندر وأبطأ بكثير منه في النوع الأول، لكنه غير مستبعد: فقد يظهر عند مرض حاد شديد، أو عند التجفاف، أو تحت العلاج بمثبطات SGLT2. والأشيع في النوع الثاني الحالة فرط الأسمولية مع ارتفاع سكر الدم، بقيم مرتفعة جدًا لسكر الدم وتجفاف شديد.

تظهر مقاومة الأنسولين حين تستجيب الخلايا العضلية والكبدية والدهنية استجابةً غير كافية لمفعول الأنسولين، فتلزم تراكيز متزايدة من الأنسولين للأثر الاستقلابي نفسه [2]. وتراكم الدهن المنتبذ (في أماكن غير طبيعية) في العضلات والكبد يتداخل مع سلسلة الإشارات داخل الخلية للأنسولين، فيمنع انتقال ناقلات الغلوكوز إلى غشاء الخلية. والالتهاب المزمن منخفض الدرجة، الذي تتوسطه أديبوكينات مُحرِّضة للالتهاب (TNF-α وIL-6، وهما إشارتان للالتهاب ينتجهما النسيج الدهني)، والإجهاد التأكسدي يضطرب معهما تنشيط مستقبِلات الأنسولين [2].

وفائض الأحماض الدهنية الحرة الدائرة، الآتي من تحلل شحمي متزايد، يضخّم مقاومة الأنسولين. ويسهم كذلك الخلل الميتوكوندري، الذي يقلل قدرة الخلية على إنتاج الطاقة، وكذلك تراكم المستقلَبات الشحمية السامة (السيراميدات، وثنائي أسيل الغليسرول) في الأنسجة الحساسة للأنسولين [1]. وفرط أنسولين الدم التعويضي الأولي يفاقم على نحو متناقض المقاومة أكثر، بخفض تنظيم المستقبِلات (انخفاض عددها). وهو يقلل تدريجيًا كذلك عدد خلايا بيتا، التي تعمل بإفراط أصلًا. وهي حلقة مفرغة ترتفع فيها الحاجة إلى الأنسولين باستمرار حتى يصير الإنتاج الداخلي غير كافٍ [2].

لا يمكن للسكري من النوع الثاني أن يتحول إلى النوع الأول لأنهما مرضان بآليتَي إمراض مختلفتين تمامًا [1]. ففي النوع الثاني لدينا مقاومة أنسولين مع خلل تدريجي في خلايا بيتا، وفي النوع الأول تدمير مناعي ذاتي لخلايا بيتا. وما قد يبدو «تحولًا» هو في الواقع التقدم الطبيعي للنوع الثاني نحو الحاجة إلى الأنسولين، بعد استنفاد خلايا بيتا، لكن الآلية تبقى غير مناعية ذاتية. أو بدلًا من ذلك، قد يكون لديك LADA (وهو شكل من السكري من النوع الأول) شُخِّص خطأً في البداية بوصفه النوع الثاني بسبب البداية البطيئة [3].

ونحو 2–12% من البالغين المشخَّصين في البداية بالنوع الثاني لديهم في الواقع LADA، ويمكن إثبات ذلك بوجود أجسام مضادة ذاتية مضادة لـ GAD أو لـ IA-2 وبببتيد C (وهو شاهد مخبري على الأنسولين الذي ينتجه البنكرياس نفسه) منخفض انخفاضًا غير متناسب مع مدة المرض [3]. ويظهر الالتباس حين يتقدم مرضى نحيلون ذوو «نوع ثانٍ» سريعًا نحو الحاجة إلى حقن الأنسولين. وهذه كثيرًا ما تكون حالات LADA (السكري المناعي الذاتي الكامن لدى البالغين) أو حتى نوعًا أول كلاسيكيًا ببداية لدى البالغ. وفحص الأجسام المضادة الذاتية يوضّح التشخيص وله تبعات مهمة على المآل، لأن LADA يستلزم أنسولينًا أبكر ولا يستجيب استجابةً دائمة للأدوية الفموية [3].

يمكن وضع السكري من النوع الثاني في هدأة بتدخلات مكثفة في نمط الحياة أو بجراحة السمنة، وتسمى كذلك الجراحة الاستقلابية. والفرص أكبر في السنوات الأولى بعد التشخيص، حين تكون وظيفة خلايا بيتا لا تزال قابلة للاستعادة [4]. وقد أثبتت دراسة DiRECT أن فقدان أكثر من 15 كغ قد يُحدث هدأةً لدى 86% من المشاركين ذوي سكري مدته أقل من 6 سنوات. واستمرت لدى 36% بعد سنتين [4]. والهدأة تعني سكرًا تراكميًا دون 6,5% ‏(48 mmol/mol)، دون أدوية خافضة للسكر، مدة 3 أشهر على الأقل. لكنها ليست شفاءً: فالسكري من النوع الثاني لا يُشفى، والاستعداد الاستقلابي يستمر، والمراقبة تبقى ضرورية مدى الحياة.

وإمكان العكس يعتمد على وظيفة بيتا المتبقية، ومدة السكري، ودرجة السمّية الغلوكوزية والسمّية الشحمية، والقدرة على الحفاظ على فقدان الوزن على المدى الطويل [5]. وبعد 10 سنوات من المرض، تنخفض فرص الهدأة دون 5% بسبب الانخفاض غير القابل للعكس في عدد خلايا بيتا. والجراحة الاستقلابية قد تُحدث أحيانًا هدأةً حتى في سكري أكثر تقدمًا، بآليات هرمونية معقّدة، تتجاوز مجرد فقدان الوزن [6]. غير أن الانتكاس يظهر لدى نصف المرضى في السنوات الخمس التالية، وخاصةً إن عادت العادات الغذائية إلى النمط السابق [6].

الإنتاج المتبقي للأنسولين في السكري من النوع الثاني يعني أن خلايا بيتا البنكرياسية لا تزال تفرز أنسولينًا، ويمكن إثبات ذلك بببتيد C إيجابي (أكثر من 1 ng/mL) [7]. وللأسف، فالكمية ونمط الإفراز غير كافيين لاستقلاب الجسم الطبيعي. فالطور الأول من إفراز الأنسولين (الدقائق الخمس الأولى بعد المنبّه) يُفقَد مبكرًا، والإفراز القاعدي يصير غير كافٍ لكبح إنتاج الكبد للغلوكوز [1]. فيوجد أنسولين دائر قابل للقياس (وكثيرًا ما يكون مرتفعًا في البداية)، لكن أثره يقلّ بمقاومة الأنسجة.

ووجود الأنسولين الداخلي يمنحك مزايا كبرى مقارنةً بالنوع الأول. فالأنسولين المتبقي يكبح التحلل الشحمي الضخم، فيكون خطر الحماض الكيتوني أصغر بكثير منه في النوع الأول، دون أن يكون صفرًا. ولديك مرونة في توقيت الوجبات والأدوية، إضافةً إلى استجابة للأدوية الفموية التي تحفّز الجسم أو تجعله أكثر حساسيةً لمفعول الأنسولين. والتفاوت في سكر الدم أصغر هو أيضًا [7]. والمراقبة الدورية للببتيد C تساعد على تقييم احتياطي خلايا بيتا وتوجّه الحاجة إلى تكثيف العلاج. وعمومًا، حين ينخفض الببتيد C دون 0,6 ng/mL، يصير الضبط الاستقلابي بالأدوية الفموية وحدها صعب البلوغ جدًا [7]. غير أن القيمة تُفسَّر مع سكر الدم لحظة سحب العينة ومع مجالات المختبر المرجعية، فتُناقَش النتيجة مع الطبيب المعالج.

يتبع تقدم السكري من النوع الثاني مسار تراجع في وظيفة خلايا بيتا بنحو 5% سنويًا بعد التشخيص، وقد يتسارع باستمرار السمّية الغلوكوزية والسمّية الشحمية (الآثار السامة لارتفاع سكر الدم وللدهون الفائضة على خلايا بيتا) [1]. ففي البداية، يُبقي فرط أنسولين الدم التعويضي سكرَ الدم ضمن الأهداف. ثم يظهر ارتفاع سكر الدم بعد الوجبة، حين يُفقَد الطور الأول من الإفراز. ويلي ذلك ارتفاع سكر الدم في الراحة، حين لا يعود كبح إنتاج الكبد للغلوكوز ممكنًا. وبعد 15 سنة، يستلزم أكثر من نصف المرضى علاجًا بالحقن، يُضاف إلى الفموي [8].

والمضاعفات في الأوعية الدقيقة (اعتلال الشبكية، ومرض الكلى المزمن، والاعتلال العصبي) قد تكون موجودةً أصلًا عند التشخيص في 20% من الحالات، بسبب الفترة الطويلة عديمة الأعراض [9]. وهي تتقدم تقدمًا أسيًا حين يبقى ضبط سكر الدم دون المستوى الأمثل. والخطر القلبي الوعائي مضاعف على الأقل، بمعزل عن العوامل الأخرى. وفي دراسة رصدية، ارتبطت كل زيادة 1% في السكر التراكمي بخطر أعلى للمضاعفات في الأوعية الدقيقة بنسبة 37% ولاحتشاء العضلة القلبية بنسبة 14% [10]. وهي زيادات نسبية، مقيسة على مجموعات كبيرة من الناس: وكم تعني في حالتك يعتمد على الخطر الذي تنطلق منه. والتدخلات المكثفة المبكرة قد تغيّر المسار الطبيعي. وظاهرة «الذاكرة الاستقلابية» تُظهر فوائد مستمرة بعد 10–20 سنة من فترة ضبط صارم في السنوات الأولى بعد التشخيص [11].

كان المصطلح المهجور «غير المعتمد على الأنسولين» (NIDDM) يعكس ملاحظة أن معظم مرضى النوع الثاني يستطيعون البقاء دون أنسولين خارجي. أما في النوع الأول، فإيقاف الأنسولين يؤدي سريعًا إلى حماض كيتوني ووفاة [8]. وقد هُجر التصنيف منذ 1997 لأنه كان مضلِّلًا. فما يصل إلى 40% من مرضى النوع الثاني يستلزمون في النهاية علاجًا بالأنسولين لضبط أمثل لسكر الدم. وبعضهم يحتاج إليه منذ التشخيص فعلًا [8]. وكان المصطلح يوحي خطأً بأن الأنسولين لا يلزم أبدًا ويؤخر بدأه حين يصير مستطبًّا طبيًا.

والتسمية الحالية القائمة على السببية (النوع الثاني = عوز إفرازي مع مقاومة متفاوتة للأنسولين) أدق وتوجّه العلاج [1]. فـ«غير المعتمد على الأنسولين» كان يتجاهل عدم تجانس المرض. فبعض المرضى لديهم مقاومة أنسولين غالبة مع فرط أنسولين الدم، وبعضهم لديهم عوز إفرازي غالب مع أنسولين دم طبيعي أو منخفض. واستعمال المصطلح القديم قد يؤخر بدء الأنسولين حين يصير ضروريًا، فيُديم ضبطًا دون المستوى الأمثل لسكر الدم ويسرّع المضاعفات. وحديثًا، نتحدث عن «سكري من النوع الثاني معالَج بالأنسولين أو دونه»، لوصف المرحلة الحالية من إدارة المرض [8].

يرتفع معدل الإصابة بالسكري من النوع الثاني ارتفاعًا أسيًا مع العمر، بالغًا ذروته عند 65 سنة، حين يصيب 25% من السكان (الانتشار)، في البلدان المتقدمة [8]. والعمر عند التشخيص ينخفض باستمرار. فمقارنةً بتسعينيات القرن الماضي، يوضع التشخيص الآن أبكر بخمس سنوات على الأقل [12]. وبعد 65 سنة، يتجاوز الانتشار 30%، وفوق 80 سنة قد يبلغ 40%، وإن كان عدم تجانس النمط الظاهري يزداد مع العمر ليشمل أشكالًا من السكري البنكرياسي المنشأ أو الثانوي للأدوية.

والمقلق أن السكري من النوع الثاني لدى الشباب (دون 40 سنة) كاد يتضاعف في العقدين الأخيرين، ممثلًا الآن خُمس الحالات الجديدة، في بعض السكان [12]. والبداية المبكرة ترتبط بتقدم أسرع لخلل خلايا بيتا، وخطر أكبر للمضاعفات في الأوعية الدقيقة، ووفيات مبكرة [13]. والأطفال والمراهقون المصابون بالسكري من النوع الثاني لديهم نمط ظاهري أشد عدوانيةً من البالغين. فهم يستلزمون أنسولينًا أسرع (في 5–10 سنوات) وتظهر لديهم مضاعفات أبكر بـ 10–15 سنة. ومتوسط العمر المتوقع أقل بما يصل إلى 15 سنة مقارنةً بالبداية لدى البالغ، وفق تُرب متابَع عشرات السنين، من قبل علاجات اليوم [13]. والرقم يصف متوسط مجموعة، لا مسار شخص بعينه، والضبط الجيد لسكر الدم ولضغط الدم وللكوليسترول قد يحسّن المآل.

استنفاد خلايا بيتا يمثّل التراجع التدريجي وغير القابل للعكس في القدرة على إفراز الأنسولين بآليات متعددة [14]. فكتلة خلايا بيتا تنخفض أحيانًا بنسبة 50% من بداية المرض حتى التشخيص (فهو يُشخَّص بتأخر كبير) وتواصل الانخفاض بعدها بنسبة 5% سنويًا [15].

وتبدأ العملية بفقدان النمط النبضي الطبيعي للإفراز وفقدان الطور الأول من إفراز الأنسولين استجابةً للغلوكوز [1]. ثم تتقدم نحو العجز عن كبح إنتاج الكبد للغلوكوز وربما إلى قصور كامل يستلزم أنسولينًا خارجيًا. وواسمات الاستنفاد تشمل ارتفاع نسبة طليعة الأنسولين إلى الأنسولين (وهو مؤشر على معالجة معيبة)، وببتيد C دون 0,6 ng/mL في ظروف التحفيز، ووجود ترسّبات النشواني في الجزر. وهذه الترسّبات سامة لخلايا بيتا [15]. وحالما تُفقَد، تكون لخلايا بيتا البالغة قدرة دنيا على التجدد، فتصير العملية غير قابلة للعكس عمليًا بعد فقدان كتلة حرجة معينة [14].

يمثّل السكري من النوع الثاني 90% من كل حالات داء السكري [8]. وقد ارتفع انتشاره ارتفاعًا جذريًا في العقود الأربعة الأخيرة. وفي البلدان المتقدمة، الانتشار نحو 10% من مجموع السكان البالغين، لكنه قد يتجاوز 30% لدى من هم فوق 65 سنة [8]. والخطر على امتداد الحياة للإصابة بالسكري من النوع الثاني يتراوح بين 30 و40% في البلدان الغربية. ويرتفع إلى 40% لدى من لديه أحد الوالدين مصابًا بالسكري وإلى 70% حين يكون الوالدان مصابين.

ويرتفع التواتر ارتفاعًا أسيًا مع العمر والبدانة وقلة الحركة، فهو أعلى بثلاثة أضعاف لدى الأشخاص ذوي مؤشر كتلة جسم يتجاوز 30 kg/m² [8]. وتوجد تفاوتات عرقية ملموسة، بمعدلات مضاعفة على الأقل لدى سكان جنوب آسيا والشرق الأوسط وأفريقيا وأمريكا اللاتينية مقارنةً بالقوقازيين. وملايين الأشخاص لديهم سكري من النوع الثاني غير مشخَّص بعد. وعلى المستوى العالمي، نحو نصف المصابين (45%) لا يعرفون أن لديهم المرض، وتنخفض النسبة إلى نحو 30% في البلدان المتقدمة [8]. ومعدل الإصابة لدى الأطفال والمراهقين كاد يتضاعف في العقدين الأخيرين، وهي ظاهرة مرتبطة بوباء بدانة الأطفال [12].