Capire il diabete di tipo 2: cause ed evoluzione

Il diabete di tipo 2 è una malattia metabolica progressiva in cui il tuo corpo non secerne più abbastanza insulina, di solito su uno sfondo di resistenza all'azione dell'insulina di grado variabile (anche assente). Le cellule beta del pancreas non riescono più a compensare producendo insulina in più [1]. A differenza del tipo 1, dove il sistema immunitario distrugge le cellule beta, nel tipo 2 esse funzionano male. Continuano a produrre insulina, ma non abbastanza per i tuoi bisogni aumentati. È come la differenza tra una fabbrica distrutta (tipo 1) e una che va male e non riesce a stare al passo con la domanda (tipo 2).

Le differenze fondamentali comprendono:

• l'esordio — graduale, nell'arco di anni (tipo 2) rispetto a relativamente brusco, nell'arco di settimane (tipo 1);
• l'insulina endogena — presente rispetto a quasi del tutto assente;
• il trattamento iniziale — cambiamenti dello stile di vita e farmaci per bocca rispetto a insulina obbligatoria fin dall'inizio;
• la reversibilità — parziale nelle fasi precoci (tipo 2) rispetto all'irreversibilità nel tipo 1 [1].

Nel tipo 2 hai ancora una riserva pancreatica per anni. Per molti anni puoi non aver bisogno di insulina dall'esterno, e alcune persone non ne hanno mai bisogno. Aver bisogno di insulina non significa che hai sbagliato qualcosa; significa che la malattia è progredita. La chetoacidosi si sviluppa molto più di rado e molto più lentamente che nel tipo 1, ma non è esclusa: può comparire in una malattia acuta grave, con disidratazione, o durante un trattamento con inibitori di SGLT2. Più frequente nel tipo 2 è lo stato iperglicemico iperosmolare, con valori di glicemia molto alti e disidratazione grave.

L'insulino-resistenza si sviluppa quando le cellule del muscolo, del fegato e del tessuto adiposo rispondono in modo insufficiente all'azione dell'insulina, e servono concentrazioni di insulina sempre più alte per ottenere lo stesso effetto metabolico [2]. L'accumulo di grasso ectopico (in punti anomali) nel muscolo e nel fegato interferisce con la cascata di segnalazione intracellulare dell'insulina, bloccando lo spostamento dei trasportatori del glucosio verso la membrana cellulare. L'infiammazione cronica di basso grado, mediata da adipochine proinfiammatorie (TNF-α e IL-6, due segnali di infiammazione prodotti dal tessuto adiposo), e lo stress ossidativo disturbano l'attivazione dei recettori dell'insulina [2].

Un eccesso di acidi grassi liberi in circolo, rilasciati da una lipolisi aumentata, amplifica l'insulino-resistenza. Contribuisce anche la disfunzione mitocondriale, che riduce la capacità della cellula di produrre energia, così come l'accumulo di metaboliti lipidici tossici (ceramidi, diacilglicerolo) nei tessuti sensibili all'insulina [1]. L'iperinsulinemia compensatoria iniziale peggiora paradossalmente ancora di più la resistenza, attraverso la riduzione del numero dei recettori. Riduce anche gradualmente il numero delle cellule beta, che lavorano già a pieno regime. È un circolo vizioso in cui il fabbisogno di insulina sale di continuo finché la produzione endogena diventa insufficiente [2].

Il diabete di tipo 2 non può trasformarsi in tipo 1, perché sono malattie con meccanismi patogenetici completamente diversi [1]. Nel tipo 2 abbiamo insulino-resistenza con disfunzione progressiva delle cellule beta, mentre nel tipo 1 c'è una distruzione autoimmune delle cellule beta. Quella che può sembrare una “trasformazione” è in realtà la progressione naturale del tipo 2 verso l'insulino-dipendenza, dopo l'esaurimento delle cellule beta, ma il meccanismo resta non autoimmune. In alternativa, puoi avere un LADA (una forma di diabete di tipo 1) diagnosticato all'inizio per errore come tipo 2 per il suo esordio lento [3].

Circa il 2-12% degli adulti con diagnosi iniziale di tipo 2 ha in realtà un LADA (diabete autoimmune latente dell'adulto), dimostrato dagli autoanticorpi anti-GAD o anti-IA2 e da un peptide C (un marcatore di laboratorio dell'insulina prodotta dal tuo pancreas) sproporzionatamente basso per la durata della malattia [3]. La confusione nasce quando pazienti magri con “tipo 2” progrediscono rapidamente verso il bisogno di insulina. Sono spesso casi di LADA o perfino di tipo 1 classico a esordio nell'adulto. Il test degli autoanticorpi chiarisce la diagnosi e ha implicazioni prognostiche importanti, perché il LADA richiede insulina più presto e non risponde in modo duraturo ai farmaci per bocca [3].

Il diabete di tipo 2 può entrare in remissione con interventi intensivi sullo stile di vita o con la chirurgia bariatrica, chiamata anche chirurgia metabolica. Le probabilità sono più alte nei primi anni dopo la diagnosi, quando la funzione delle cellule beta è ancora recuperabile [4]. Lo studio DiRECT ha mostrato che perdere più di 15 kg può indurre la remissione nell'86% dei partecipanti che hanno il diabete da meno di 6 anni. Si è mantenuta nel 36% dopo 2 anni [4]. Remissione significa un'HbA1c sotto il 6,5% (48 mmol/mol), senza farmaci antidiabetici, per un minimo di 3 mesi. Non è però una guarigione: il diabete di tipo 2 non si può guarire, la predisposizione metabolica persiste e il monitoraggio resta necessario per tutta la vita.

La reversibilità dipende dalla funzione beta-cellulare residua, dalla durata del diabete, dal grado di glucotossicità e lipotossicità e dalla tua capacità di mantenere la perdita di peso nel lungo termine [5]. Dopo 10 anni di malattia, le probabilità di remissione scendono sotto il 5% per il calo irreversibile del numero delle cellule beta. La chirurgia metabolica può a volte indurre la remissione anche in un diabete più avanzato, attraverso meccanismi ormonali complessi che vanno oltre la semplice perdita di peso [6]. Tuttavia, la ricaduta si verifica in metà dei pazienti nei 5 anni successivi, soprattutto se le abitudini alimentari tornano al modello precedente [6].

La produzione residua di insulina nel diabete di tipo 2 significa che le cellule beta del pancreas secernono ancora insulina, cosa che si può dimostrare con un peptide C positivo (sopra 1 ng/ml) [7]. Purtroppo la quantità e il modello di secrezione sono insufficienti per un metabolismo normale del corpo. La prima fase della secrezione di insulina (i primi 5 minuti dopo uno stimolo) si perde precocemente, e la secrezione basale diventa insufficiente a tenere a freno la produzione epatica di glucosio [1]. C'è insulina circolante misurabile (spesso addirittura elevata all'inizio), ma il suo effetto è ridotto dalla resistenza dei tessuti.

La presenza di insulina endogena ti dà vantaggi importanti rispetto al tipo 1. L'insulina residua inibisce una lipolisi massiccia, quindi il rischio di chetoacidosi è molto più basso che nel tipo 1, anche se non è nullo. Hai flessibilità negli orari dei pasti e dei farmaci, più una risposta ai farmaci per bocca che stimolano o rendono il corpo più sensibile all'azione dell'insulina. Anche la variabilità glicemica è minore [7]. Il monitoraggio periodico del peptide C aiuta a valutare la riserva beta-cellulare e guida la necessità di intensificare la terapia. In generale, quando il peptide C scende sotto 0,6 ng/ml, ottenere il controllo metabolico con i soli farmaci per bocca diventa molto difficile [7]. Il valore va però letto insieme alla glicemia al momento del prelievo e agli intervalli di riferimento del laboratorio, quindi discuti il risultato con il tuo medico.

La progressione del diabete di tipo 2 segue una traiettoria di declino della funzione beta-cellulare di circa il 5% all'anno dopo la diagnosi, accelerato poi dalla glucotossicità e dalla lipotossicità persistenti (gli effetti tossici della glicemia alta e dell'eccesso di grasso sulle cellule beta) [1]. All'inizio l'iperinsulinemia compensatoria mantiene la glicemia nell'obiettivo. Compare poi l'iperglicemia dopo i pasti, quando si perde la prima fase della secrezione. Segue l'iperglicemia a digiuno, quando la produzione epatica di glucosio non si riesce più a sopprimere. Dopo 15 anni, più della metà dei pazienti ha bisogno di un trattamento iniettabile aggiunto alla terapia per bocca [8].

Le complicanze microvascolari (retinopatia, malattia renale cronica, neuropatia) possono essere già presenti alla diagnosi nel 20% dei casi, per il lungo periodo asintomatico [9]. Progrediscono in modo esponenziale quando il controllo glicemico resta subottimale. Il rischio cardiovascolare è almeno doppio, indipendentemente da altri fattori. In uno studio osservazionale, ogni aumento dell'1% dell'HbA1c si associava a un rischio di complicanze microvascolari più alto del 37% e a un rischio di infarto miocardico più alto del 14% [10]. Sono aumenti relativi, misurati su grandi gruppi di persone: quanto significhino nel tuo caso dipende dal rischio da cui parti. Interventi intensivi precoci possono modificare la traiettoria naturale. Il fenomeno della “memoria metabolica” mostra benefici persistenti 10-20 anni dopo un periodo di controllo stretto nei primi anni dalla diagnosi [11].

Il termine superato di “non insulino-dipendente” (NIDDM) rifletteva l'osservazione che la maggior parte dei pazienti con tipo 2 può sopravvivere senza insulina esogena. Nel tipo 1, sospendere l'insulina porta rapidamente a chetoacidosi e morte [8]. La classificazione è stata abbandonata nel 1997 perché fuorviante. Fino al 40% dei pazienti con tipo 2 arriva a richiedere un trattamento insulinico per un controllo glicemico ottimale, e alcuni ne hanno bisogno fin dalla diagnosi [8]. Il termine lasciava intendere erroneamente che l'insulina non è mai necessaria e ritardava il suo inizio quando diventava medicalmente indicata.

Il nome attuale, basato sull'eziologia (tipo 2 = deficit secretorio con insulino-resistenza variabile), è più preciso e guida il trattamento [1]. “Non insulino-dipendente” ignorava l'eterogeneità della malattia. Alcuni pazienti hanno soprattutto insulino-resistenza con iperinsulinemia, altri un deficit secretorio predominante con livelli di insulina normali o bassi. Usare il vecchio termine può ritardare l'inizio dell'insulina quando diventa necessaria, perpetuando un controllo glicemico subottimale e accelerando le complicanze. In termini moderni si parla di “diabete di tipo 2 trattato con o senza insulina” per descrivere la fase attuale della gestione della malattia [8].

L'incidenza del diabete di tipo 2 sale in modo esponenziale con l'età, con un picco a 65 anni, quando riguarda il 25% della popolazione (prevalenza) nei paesi sviluppati [8]. L'età alla diagnosi si abbassa costantemente. Rispetto agli anni Novanta, la diagnosi si fa ora almeno cinque anni prima [12]. Dopo i 65 anni la prevalenza supera il 30%, e oltre gli 80 anni può arrivare al 40%, anche se l'eterogeneità fenotipica aumenta con l'età, comprese forme di diabete secondario pancreatogeno o indotto da farmaci.

In modo allarmante, il diabete di tipo 2 nei giovani (sotto i 40 anni) è quasi raddoppiato negli ultimi vent'anni, e rappresenta ora un quinto dei nuovi casi in alcune popolazioni [12]. L'esordio precoce si associa a una progressione più rapida della disfunzione beta-cellulare, a un rischio maggiore di complicanze microvascolari e a una mortalità prematura [13]. I bambini e gli adolescenti con diabete di tipo 2 hanno un fenotipo più aggressivo degli adulti. Hanno bisogno di insulina più presto (entro 5-10 anni), sviluppano complicanze 10-15 anni prima e hanno un'aspettativa di vita ridotta fino a 15 anni rispetto alla malattia a esordio nell'adulto, secondo una coorte seguita per decenni, da prima dei trattamenti di oggi [13]. Il dato descrive una media di gruppo, non il percorso di una singola persona, e un buon controllo di glicemia, pressione arteriosa e colesterolo può migliorare la prospettiva.

L'esaurimento delle cellule beta è il declino progressivo e irreversibile della capacità secretoria di insulina attraverso più meccanismi [14]. La massa delle cellule beta cala a volte del 50% tra l'inizio della malattia e la diagnosi, che si fa con un lungo ritardo. Continua poi a calare del 5% all'anno [15].

Il processo inizia con la perdita del normale modello pulsatile di secrezione e della prima fase della secrezione di insulina in risposta al glucosio [1]. Progredisce poi verso l'incapacità di sopprimere la produzione epatica di glucosio e infine verso un fallimento completo che richiede insulina esogena. Tra i marcatori di esaurimento ci sono un rapporto proinsulina/insulina aumentato (indicatore di una lavorazione difettosa), un peptide C sotto 0,6 ng/ml sotto stimolo e la presenza di depositi di amiloide nelle isole. Questi depositi sono tossici per le cellule beta [15]. Una volta perse, le cellule beta dell'adulto hanno una capacità di rigenerazione minima, il che rende il processo praticamente irreversibile quando si è persa una certa massa critica [14].

Il diabete di tipo 2 rappresenta il 90% di tutti i casi di diabete mellito [8]. La sua prevalenza è cresciuta in modo drammatico negli ultimi quarant'anni. Nei paesi sviluppati la prevalenza è intorno al 10% dell'intera popolazione adulta, ma può superare il 30% nelle persone sopra i 65 anni [8]. Il rischio nel corso della vita di sviluppare un diabete di tipo 2 va dal 30 al 40% nei paesi occidentali. Sale al 40% per chi ha un genitore con diabete e al 70% quando entrambi i genitori hanno il diabete.

La frequenza sale in modo esponenziale con l'età, l'obesità e la sedentarietà, ed è tre volte più alta nelle persone con un indice di massa corporea sopra 30 kg/m² [8]. Ci sono differenze etniche significative, con tassi almeno doppi nelle popolazioni dell'Asia meridionale, del Medio Oriente, dell'Africa e dell'America Latina rispetto ai caucasici. Milioni di persone hanno un diabete di tipo 2 ancora non diagnosticato. Nel mondo, quasi la metà (45%) di chi ne è affetto non sa di avere la malattia, con una quota che scende a circa il 30% nei paesi sviluppati [8]. L'incidenza nei bambini e negli adolescenti è quasi raddoppiata negli ultimi vent'anni, un fenomeno legato all'epidemia di obesità infantile [12].