Der pankreoprive Diabetes mellitus

Ein Diabetes infolge von Erkrankungen der Bauchspeicheldrüse entsteht, wenn eine Erkrankung der Bauchspeicheldrüse sowohl die exokrine Funktion (die Bildung der Verdauungsenzyme) als auch die endokrine Funktion (die Bildung von Insulin, Glukagon und weiteren Hormonen) zerstört [1]. Zu den wichtigsten Ursachen gehören die chronische Pankreatitis, die schwere akute Pankreatitis, der Bauchspeicheldrüsenkrebs, die Mukoviszidose, die Hämochromatose und Operationen an der Bauchspeicheldrüse. Anders als beim Typ-1-Diabetes (autoimmun) oder beim Typ-2-Diabetes (Insulinresistenz) ergibt sich die Zerstörung der hormonbildenden Zellen (vor allem der Alpha- und der Betazellen) aus dem Krankheitsvorgang dieser Erkrankung der Bauchspeicheldrüse.

Diese Diabetesform macht 5–10 % aller Diabetesfälle aus, wird aber häufig fälschlich als Typ-2-Diabetes eingeordnet [1]. Der gleichzeitige Verlust der Glukagonabgabe (aus den Alphazellen) macht den Blutzucker sehr unbeständig, mit einem erhöhten Risiko für schwere Unterzuckerungen [2]. Zudem verlangt die begleitende exokrine Pankreasinsuffizienz die Gabe von Verdauungsenzymen, damit die Nährstoffe richtig aufgenommen werden.

Die chronische Pankreatitis ruft einen Diabetes hervor, indem das normale Gewebe der Bauchspeicheldrüse nach und nach durch Binde- und Narbengewebe ersetzt wird [3]. Die anhaltende Entzündung zerstört allmählich die Langerhans-Inseln, in denen die Betazellen (die Insulin bilden) und die Alphazellen (die Glukagon bilden) liegen. Der Vorgang verläuft schrittweise, und der Diabetes tritt gewöhnlich nach Jahren des Verlaufs der chronischen Pankreatitis auf, während das arbeitende Gewebe der Bauchspeicheldrüse deutlich abnimmt.

Die Häufigkeit des Diabetes bei chronischer Pankreatitis liegt im Allgemeinen bei 30 % der Fälle und steigt mit Dauer und Schwere der Erkrankung [4]. Die Ursache der Pankreatitis beeinflusst das Diabetesrisiko. Die erblichen und die alkoholbedingten Formen schreiten häufiger zum Diabetes fort [5]. Verkalkungen der Bauchspeicheldrüse und Operationen wegen Komplikationen beschleunigen den Verlust der hormonbildenden Funktion. Menschen mit chronischer Pankreatitis sollten sich jährlich auf Diabetes untersuchen lassen.

Bauchspeicheldrüsenkrebs ruft über zwei wichtige Mechanismen einen Diabetes hervor. Der erste ist die körperliche Zerstörung der Langerhans-Inseln durch die wachsende Geschwulstmasse und durch die Entzündung rund um die Geschwulst [6]. Der zweite Mechanismus umfasst von der Geschwulst gebildete Stoffe, die aus der Ferne mit der Insulinabgabe und der Insulinwirkung in Konflikt geraten. Untersuchungen zeigen, dass Veränderungen des Blutzuckers und ein unerklärlicher Gewichtsverlust der Diagnose eines Bauchspeicheldrüsenkrebses um 2–3 Jahre vorausgehen können [6].

Ein neu aufgetretener Diabetes bei Menschen über 50 Jahren ohne die klassischen Risikofaktoren für einen Typ-2-Diabetes muss den Verdacht auf einen Bauchspeicheldrüsenkrebs wecken [7]. Bei einem kleinen Teil der Menschen mit einem in diesem Alter neu festgestellten Diabetes ist die Erkrankung das erste Zeichen eines noch unentdeckten Bauchspeicheldrüsenkrebses. Die Verbindung aus kurz zuvor aufgetretenem Diabetes, Gewichtsverlust und einem niedrigen Wert der Elastase im Stuhl (eines Enzyms der Bauchspeicheldrüse, gemessen in einer Stuhlprobe) erhöht die Wahrscheinlichkeit eines zugrunde liegenden Krebses deutlich und verlangt rasche bildgebende Untersuchungen.

Der Typ-3c-Diabetes (oder pankreoprive Diabetes) ist der Begriff für einen Diabetes, der durch Erkrankungen der exokrinen Bauchspeicheldrüse verursacht wird [8]. Zu den Diagnosekriterien gehören das Vorhandensein einer belegten Erkrankung der Bauchspeicheldrüse (chronische Pankreatitis, Teilentfernung der Bauchspeicheldrüse, Krebs, Mukoviszidose), das Fehlen der für den Typ-1-Diabetes typischen Autoantikörper und Belege für eine exokrine Pankreasinsuffizienz. Ein niedriger Wert der Elastase im Stuhl bestätigt die Störung der exokrinen Funktion [1].

Zeichen, die auf einen Typ-3c-Diabetes hinweisen, sind eine Pankreatitis oder eine Operation an der Bauchspeicheldrüse in der Vorgeschichte [9]. Dazu gehören auch große Blutzuckerschwankungen mit häufigen Unterzuckerungen und ein niedriger Wert des C-Peptids (eines Zeugen des vom Körper gebildeten Insulins, gemessen im Blut), der auf eine verringerte Insulinreserve hinweist. Es treten auch Verdauungsbeschwerden auf, etwa eine Fettstuhlbildung (weiche, fettige, übel riechende Stühle, die oft auf dem Wasser schwimmen) oder Bauchschmerzen. Diese Diagnose ist wichtig, weil sich die Behandlung des Diabetes von der klassischen unterscheidet. Sie brauchen häufig von Beginn an Insulin, dazu Pankreasenzyme, fettlösliche Vitamine und eine sorgfältigere Überwachung wegen des Risikos einer Unterzuckerung, wie die Abbildung unten zeigt [2].

Die Mukoviszidose betrifft die Bauchspeicheldrüse schon im Mutterleib, indem sie zähe Sekrete bildet, welche die Gänge der Bauchspeicheldrüse verstopfen [10]. Diese Verstopfung führt zur fortschreitenden Zerstörung des exokrinen Gewebes (das die Verdauungsenzyme bildet) und später des hormonbildenden Gewebes (der Langerhans-Inseln). Etwa 85 % der Menschen mit Mukoviszidose haben schon von Geburt an oder in den ersten Lebensjahren eine exokrine Pankreasinsuffizienz.

Der mit der Mukoviszidose verbundene Diabetes (CFRD, nach der englischen Bezeichnung cystic fibrosis-related diabetes) tritt bei 20 % der Jugendlichen und bei 40–50 % der Erwachsenen mit dieser Erkrankung auf [11]. Beim CFRD überwiegt der Mangel an Insulinabgabe (ähnlich wie beim Typ 1), doch in Zeiten von Infektionen oder einer Behandlung mit Glukokortikoiden kann auch ein gewisses Maß an Insulinresistenz bestehen [10]. Ein jährliches Screening mit dem oralen Glukosetoleranztest wird ab dem 10. Lebensjahr empfohlen. Insulin ist beim CFRD die Behandlung der ersten Wahl, denn das wichtigste Problem ist der Insulinmangel.

Wie wahrscheinlich ein Diabetes nach einer Pankreatektomie ist, hängt von der Menge des entfernten Gewebes der Bauchspeicheldrüse ab [12]. Die vollständige Pankreatektomie führt in 100 % der Fälle zu einem Diabetes, denn die insulinbildenden Betazellen werden vollständig entfernt. Die teilweise Pankreatektomie führt in 20–50 % der Fälle zu einem Diabetes, je nach Art und Ausmaß der Entfernung, nach der Lage und nach dem Zustand der verbliebenen Bauchspeicheldrüse [13].

Die Entfernung des Schwanzes der Bauchspeicheldrüse betrifft die Langerhans-Inseln stärker, die in diesem Bereich dichter liegen, und bringt ein größeres Diabetesrisiko mit sich [12]. Eine bereits durch eine chronische Pankreatitis oder durch Bindegewebsvermehrung geschädigte Bauchspeicheldrüse entwickelt nach jeder Operation häufiger einen Diabetes [13]. Die Blutzuckereinstellung nach der Operation kann wegen des gleichzeitigen Verlusts der Glukagonabgabe schwierig sein, was das Risiko einer schweren Unterzuckerung erhöht.

Die Hämochromatose bewirkt die übermäßige Ansammlung von Eisen in verschiedenen Organen, auch in der Bauchspeicheldrüse, wo sich das Eisen bevorzugt in den Betazellen ablagert [14]. Das überschüssige Eisen erzeugt freie Radikale (unbeständige Moleküle, die Zellen angreifen) und bewirkt einen schweren oxidativen Stress. Dieser giftige Vorgang zerstört die insulinbildenden Zellen nach und nach und führt zu einer unumkehrbaren Bindegewebsvermehrung in der Bauchspeicheldrüse.

Ein Diabetes tritt bei 20–50 % der Menschen mit unbehandelter Hämochromatose auf; der Anteil ist bei jenen mit schwerer Leberschädigung (Zirrhose) am größten [14]. Er wird überlieferungsgemäß wegen der damit verbundenen Färbung der Haut „Bronzediabetes“ genannt. Die Eisenablagerung beeinträchtigt auch die Insulinempfindlichkeit der Leber und fügt damit einen Anteil an Widerstandsfähigkeit gegenüber der Insulinwirkung hinzu [15]. Die frühe Erkennung und Behandlung der Hämochromatose kann das Fortschreiten zum Diabetes verhindern oder verlangsamen, doch bereits eingetretene Schäden der Bauchspeicheldrüse sind gewöhnlich dauerhaft.

Ja, eine akute Pankreatitis kann in etwa 20–40 % der Fälle zu einem dauerhaften Diabetes führen, je nach Schwere und Dauer der Nachbeobachtung, besonders nach schweren Episoden mit Gewebsuntergang [16]. Der ausgedehnte Untergang des Gewebes der Bauchspeicheldrüse zerstört die Betazellen der Langerhans-Inseln unumkehrbar. Das Risiko steigt mit der Schwere der akuten Episode und mit der Notwendigkeit einer Operation zur Ausräumung (örtlichen Säuberung) [17].

Der Diabetes kann unmittelbar nach der akuten Episode auftreten oder sich in den folgenden Monaten und Jahren entwickeln, während Bindegewebe das normale Gewebe der Bauchspeicheldrüse ersetzt [16]. Menschen mit wiederholten Episoden einer akuten Pankreatitis haben ein größeres angesammeltes Diabetesrisiko. Die Überwachung des Blutzuckers wird nach einer schweren Episode einer akuten Pankreatitis für mindestens fünf Jahre empfohlen, um einen Diabetes früh zu erkennen.

Der pankreoprive Diabetes (Typ 3c) hat einen anderen Mechanismus als die Typen 1 und 2 [1]. Beim Typ 1 ist die Zerstörung der Betazellen autoimmun, beim Typ 2 überwiegt die Insulinresistenz. Beim Typ-3c-Diabetes beruht der Verlust der Betazellen auf der zugrunde liegenden Erkrankung der Bauchspeicheldrüse, etwa einer chronischen Pankreatitis, einem Bauchspeicheldrüsenkrebs oder einer Mukoviszidose.

Ein wichtiges Merkmal des pankreopriven Diabetes ist der gleichzeitige Verlust des Glukagons, was ein erhöhtes Risiko für schwere Unterzuckerungen und große Blutzuckerschwankungen bewirkt [2]. Die Betroffenen haben häufig auch eine exokrine Pankreasinsuffizienz mit Fettstuhl und gestörter Aufnahme der Nährstoffe [8]. Die für den Typ-1-Diabetes typischen Autoantikörper fehlen, und das C-Peptid schwankt, je nach der verbliebenen Masse an Betazellen.

Um den Ursprung des Diabetes in der Bauchspeicheldrüse zu bestätigen, wird die Ärztin oder der Arzt mehrere Gruppen von Untersuchungen veranlassen [3]. Die Bildgebung des Bauches mit CT oder MRT kann Verkalkungen der Bauchspeicheldrüse (Kalkablagerungen), eine Verkleinerung der Drüse, Pseudozysten (mit Flüssigkeit gefüllte Säcke) oder Veränderungen der Gänge zeigen, die auf eine chronische Pankreatitis hinweisen. Der über eine Endoskopie durchgeführte Ultraschall liefert zusätzliche Einzelheiten über Gewebe und Gänge der Bauchspeicheldrüse.

Untersuchungen der exokrinen Funktion wie die Elastase im Stuhl bestätigen die exokrine Pankreasinsuffizienz [1]. Niedrige Werte der fettlöslichen Vitamine (A, D, E, K) sprechen für eine gestörte Aufnahme infolge der exokrinen Pankreasinsuffizienz. Die für den Typ-1-Diabetes typischen Autoantikörper sind negativ. Das C-Peptid kann niedrig oder normal sein, je nach der verbliebenen Reserve an Betazellen [9].