Diabetes pancreática

A diabetes secundária a doenças pancreáticas ocorre quando uma afeção do pâncreas destrói tanto a função exócrina como a função endócrina [1]. A função exócrina produz as enzimas digestivas, e a função endócrina produz insulina, glucagon e outras hormonas. As principais causas incluem pancreatite crónica, pancreatite aguda grave, cancro pancreático, fibrose cística, hemocromatose e intervenções cirúrgicas no pâncreas. Ao contrário da diabetes tipo 1 (autoimune) ou tipo 2 (resistência à insulina), a destruição das células endócrinas (sobretudo alfa e beta) resulta do processo patológico daquela doença pancreática.

Esta forma de diabetes representa 5-10% de todos os casos de diabetes, mas é frequentemente diagnosticada incorretamente como diabetes tipo 2 [1]. A perda simultânea da secreção de glucagon (das células alfa) faz com que a glicemia seja muito instável, com risco aumentado de hipoglicemia grave [2]. Além disso, a insuficiência pancreática exócrina associada necessita de suplementação com enzimas digestivas para a absorção correta de nutrientes.

A pancreatite crónica provoca diabetes através da substituição progressiva do tecido pancreático normal por tecido fibroso e cicatricial [3]. A inflamação persistente destrói gradualmente as ilhotas de Langerhans, onde se encontram as células beta (produtoras de insulina) e as células alfa (produtoras de glucagon). O processo é gradual, e a diabetes aparece habitualmente após anos de evolução da pancreatite crónica, à medida que o tecido pancreático funcional diminui significativamente.

A frequência da diabetes na pancreatite crónica é geralmente de 30% dos casos, aumentando proporcionalmente com a duração e gravidade da doença [4]. A causa da pancreatite influencia o risco de diabetes. As formas hereditárias e as alcoólicas têm taxas mais elevadas de progressão para diabetes [5]. As calcificações pancreáticas e as intervenções cirúrgicas para complicações aceleram a perda da função endócrina. Os pacientes com pancreatite crónica devem fazer anualmente rastreio para diabetes.

O cancro pancreático provoca diabetes através de dois mecanismos principais. O primeiro é a destruição física das ilhotas de Langerhans pela massa tumoral em crescimento e pelo processo inflamatório peritumoral [6]. O segundo mecanismo envolve substâncias produzidas pelo tumor, que interferem à distância com a secreção e ação da insulina. Estudos mostram que as modificações da glicemia e a perda inexplicável de peso podem preceder em 2-3 anos o diagnóstico de cancro pancreático [6].

A diabetes de novo em pessoas com mais de 50 anos, sem fatores de risco clássicos para diabetes tipo 2, deve levantar suspeita de cancro pancreático [7]. Numa pequena parte das pessoas com diabetes recém-diagnosticada nesta idade, a doença é o primeiro sinal de um cancro pancreático ainda não descoberto. A combinação de diabetes recente, perda ponderal e nível baixo de elastase fecal (uma enzima do pâncreas, doseada numa amostra de fezes) aumenta significativamente a probabilidade de um cancro subjacente e necessita de investigações imagiológicas imediatas.

A diabetes tipo 3c (ou diabetes pancreatogénica) é o termo usado para a diabetes causada por doenças do pâncreas exócrino [8]. Os critérios de diagnóstico incluem a presença de uma doença pancreática documentada (pancreatite crónica, resseção pancreática, cancro, fibrose cística), ausência de autoanticorpos específicos da diabetes tipo 1 e provas de insuficiência pancreática exócrina. O nível baixo de elastase fecal confirma a afeção da função exócrina [1].

Os sinais que sugerem diabetes tipo 3c incluem história de pancreatite ou cirurgia pancreática [9]. Fazem também parte deste quadro a variabilidade glicémica grande, com episódios frequentes de hipoglicemia, e um nível baixo de péptido C (um marcador da insulina produzida pelo corpo, doseado no sangue), que indica uma reserva insulínica reduzida. Surgem ainda sintomas digestivos como esteatorreia (fezes moles, gordurosas, malcheirosas, que muitas vezes flutuam na água) ou dor abdominal. Este diagnóstico é importante porque o tratamento da diabetes difere do clássico. Necessita frequentemente de insulina desde o início, enzimas pancreáticas, vitaminas lipossolúveis e uma monitorização mais atenta para o risco de hipoglicemia, como mostra a figura abaixo [2].

A fibrose cística afeta o pâncreas ainda na vida intrauterina, através da produção de secreções viscosas que bloqueiam os canais pancreáticos [10]. Esta obstrução leva à destruição progressiva do tecido exócrino (que produz as enzimas digestivas) e, posteriormente, do tecido endócrino (ilhotas de Langerhans). Aproximadamente 85% das pessoas com fibrose cística têm insuficiência pancreática exócrina ainda no nascimento ou nos primeiros anos de vida.

A diabetes associada à fibrose cística (CFRD, da designação inglesa cystic fibrosis-related diabetes) aparece em 20% dos adolescentes e em 40-50% dos adultos com esta doença [11]. No CFRD predomina o défice de secreção insulínica (similar ao tipo 1), mas pode existir também um grau de resistência à insulina durante infeções ou tratamento com glucocorticoides [10]. O rastreio anual através da prova de tolerância oral à glicose é recomendado a partir dos 10 anos de idade. A insulina é o tratamento de primeira escolha no CFRD, porque o problema principal é a falta de insulina.

A probabilidade de desenvolver diabetes após pancreatectomia depende da quantidade de tecido pancreático removido [12]. A pancreatectomia total leva a diabetes em 100% dos casos, porque remove completamente as células beta produtoras de insulina. A pancreatectomia parcial leva a diabetes em 20-50% dos casos, dependendo do tipo e extensão da resseção, localização e estado do pâncreas remanescente [13].

A resseção da cauda do pâncreas afeta mais as ilhotas de Langerhans, que estão mais concentradas nesta zona e implica um risco maior de diabetes [12]. Um pâncreas já afetado por pancreatite crónica ou fibrose desenvolve mais frequentemente diabetes após qualquer intervenção cirúrgica [13]. O controlo glicémico pós-operatório pode ser difícil devido à perda simultânea da secreção de glucagon, o que aumenta o risco de hipoglicemia grave.

A hemocromatose determina a acumulação excessiva de ferro em diversos órgãos, incluindo no pâncreas, onde o ferro se deposita preferencialmente nas células beta [14]. O ferro em excesso gera radicais livres (moléculas instáveis que atacam as células) e produz um stress oxidativo severo. Este processo tóxico destrói progressivamente as células produtoras de insulina e leva a fibrose pancreática irreversível.

A diabetes aparece em 20-50% dos pacientes com hemocromatose não tratada, sendo a percentagem máxima naqueles com afeção hepática grave (cirrose) [14]. É denominada tradicionalmente «diabetes bronzeada» devido à pigmentação cutânea associada. A deposição de ferro afeta também a sensibilidade hepática à insulina, adicionando uma componente de resistência à ação da insulina [15]. O diagnóstico e tratamento precoce da hemocromatose podem prevenir ou retardar a progressão para diabetes, mas as lesões pancreáticas já instaladas são habitualmente permanentes.

Sim, a pancreatite aguda pode levar a diabetes permanente em aproximadamente 20-40% dos casos, dependendo da gravidade e duração do seguimento, especialmente após episódios graves, necrotizantes [16]. A necrose extensa do tecido pancreático destrói irreversivelmente as células beta das ilhotas de Langerhans. O risco aumenta proporcionalmente com a gravidade do episódio agudo e com a necessidade de intervenção cirúrgica para desbridamento (limpeza local) [17].

A diabetes pode aparecer imediatamente após o episódio agudo ou pode desenvolver-se nos meses e anos seguintes, à medida que a fibrose substitui o tecido pancreático normal [16]. Os pacientes que fazem episódios repetidos de pancreatite aguda têm risco cumulativo maior de diabetes. A monitorização da glicemia é recomendada durante pelo menos cinco anos após um episódio grave de pancreatite aguda, para deteção precoce da diabetes.

A diabetes pancreática (tipo 3c) tem um mecanismo distinto dos tipos 1 e 2 [1]. No tipo 1, a destruição das células beta é autoimune, e no tipo 2 predomina a resistência à insulina. Na diabetes tipo 3c, a perda das células beta deve-se à doença pancreática subjacente como pancreatite crónica, cancro pancreático ou fibrose cística.

Uma característica importante da diabetes pancreática é a perda simultânea do glucagon, o que determina risco aumentado de hipoglicemia grave e flutuações glicémicas amplas [2]. Os pacientes têm frequentemente também insuficiência pancreática exócrina com esteatorreia e má absorção [8]. Os autoanticorpos específicos da diabetes tipo 1 estão ausentes, e o péptido C é variável, dependendo da massa de células beta remanescentes.

Para confirmar a origem pancreática da diabetes, o médico solicitará várias categorias de investigações [3]. A imagiologia abdominal através de CT ou RM pode evidenciar calcificações pancreáticas (depósitos de cálcio), atrofia (diminuição da glândula), pseudoquistos (bolsas de líquido) ou alterações dos canais pancreáticos sugestivas de pancreatite crónica. A ecografia feita por via endoscópica oferece detalhes suplementares sobre o parênquima e os canais pancreáticos.

Os testes de função exócrina como a elastase fecal confirmam a insuficiência pancreática exócrina [1]. Os níveis baixos de vitaminas lipossolúveis (A, D, E, K) sugerem a má absorção da insuficiência pancreática exócrina. Os autoanticorpos específicos da diabetes tipo 1 são negativos. O péptido C pode ser baixo ou normal, dependendo da reserva residual de células beta [9].