Pankreatojenik diabetes mellitus

Pankreas hastalıklarına ikincil diyabet, pankreasın bir hastalığı hem dış salgı işlevini (sindirim enzimlerinin üretilmesini) hem de iç salgı işlevini (insülinin, glukagonun ve başka hormonların üretilmesini) yıktığında ortaya çıkar [1]. Başlıca nedenler arasında süreğen pankreatit, ağır akut pankreatit, pankreas kanseri, kistik fibroz, hemokromatoz ve pankreasa yapılan cerrahi girişimler bulunur. Tip 1 diyabetin (otoimmün) ya da tip 2 diyabetin (insülin direnci) tersine, iç salgı hücrelerinin (özellikle alfa ve beta hücrelerinin) yıkımı, o pankreas hastalığının hastalık sürecinden doğar.

Bu diyabet biçimi bütün diyabet olgularının %5-10'unu oluşturur; ama sık sık yanlışlıkla tip 2 diyabet tanısı alır [1]. Glukagon salgısının (alfa hücrelerinden) aynı anda yitirilmesi, kan şekerini çok kararsız kılar ve ağır hipoglisemi riskini artırır [2]. Ayrıca buna eşlik eden dış salgı yetersizliği, besinlerin doğru emilmesi için sindirim enzimleriyle destek gerektirir.

Süreğen pankreatit, olağan pankreas dokusunun yerini yavaş yavaş lifli ve nasır dokusunun almasıyla diyabete yol açar [3]. Sürüp giden yangı; beta hücrelerinin (insülin üretenlerin) ve alfa hücrelerinin (glukagon üretenlerin bulunduğu) Langerhans adacıklarını yavaş yavaş yıkar. Süreç aşamalıdır; diyabet de genellikle süreğen pankreatitin yıllar süren gidişinden sonra, işlev gören pankreas dokusu belirgin biçimde azaldıkça ortaya çıkar.

Süreğen pankreatitte diyabetin sıklığı genel olarak olguların %30'udur; hastalığın süresi ve ağırlığıyla orantılı olarak artar [4]. Pankreatitin nedeni diyabet riskini etkiler. Kalıtsal biçimlerde ve alkole bağlı biçimlerde diyabete ilerleme oranları daha büyüktür [5]. Pankreastaki kireçlenmeler ve komplikasyonlar için yapılan cerrahi girişimler iç salgı işlevinin yitirilmesini hızlandırır. Süreğen pankreatitli hastaların diyabet için her yıl tarama yaptırması gerekir.

Pankreas kanseri diyabete başlıca iki düzenekle yol açar. Birincisi, büyüyen tümör kütlesi ve tümör çevresindeki yangı süreci nedeniyle Langerhans adacıklarının fiziksel yıkımıdır [6]. İkinci düzenek, tümörün ürettiği ve uzaktan, insülinin salgılanmasına ve etkisine karışan maddeleri içerir. Çalışmalar, kan şekerindeki değişikliklerin ve açıklanamayan kilo yitiminin pankreas kanseri tanısından 2-3 yıl önce gelebildiğini gösteriyor [6].

50 yaş üstü kişilerde, tip 2 diyabet için klasik risk etkenleri olmadan yeni ortaya çıkan diyabet, pankreas kanseri kuşkusu uyandırmalıdır [7]. Bu yaşta yeni diyabet tanısı alan kişilerin küçük bir bölümünde hastalık, henüz keşfedilmemiş bir pankreas kanserinin ilk işaretidir. Yeni diyabetin, kilo yitiminin ve düşük dışkı elastazı düzeyinin (dışkı örneğinde ölçülen bir pankreas enziminin) birlikteliği, altta yatan bir kanser olasılığını belirgin biçimde artırır ve ivedi görüntüleme incelemeleri gerektirir.

Tip 3c diyabet (ya da pankreatojenik diyabet), dış salgı yapan pankreasın hastalıklarının yol açtığı diyabet için kullanılan terimdir [8]. Tanı ölçütleri; belgelenmiş bir pankreas hastalığının varlığını (süreğen pankreatit, pankreas rezeksiyonu, kanser, kistik fibroz), tip 1 diyabete özgü otoantikorların bulunmamasını ve dış salgı yetersizliğine ilişkin kanıtları içerir. Düşük dışkı elastazı düzeyi, dış salgı işlevinin etkilendiğini doğrular [1].

Tip 3c diyabeti düşündüren işaretler arasında pankreatit ya da pankreas cerrahisi öyküsü bulunur [9]. Sık hipoglisemi atağıyla giden büyük kan şekeri değişkenliği ve azalmış bir insülin yedeğini gösteren düşük C-peptit düzeyi (vücudun ürettiği insülinin kanda ölçülen bir tanığı) de buraya girer. Ayrıca yağlı dışkı (yumuşak, yağlı, kötü kokulu ve çoğu zaman suda yüzen dışkı) ya da karın ağrısı gibi sindirim belirtileri de ortaya çıkar. Bu tanı önemlidir; çünkü diyabetin tedavisi klasik tedaviden farklıdır. Çoğu zaman başından beri insüline, pankreas enzimlerine, yağda çözünen vitaminlere ve hipoglisemi riski için daha dikkatli bir izleme gereksinim duyarsınız, aşağıdaki şekilde görüldüğü gibi [2].

Kistik fibroz, pankreas kanallarını tıkayan koyu salgılar üreterek pankreası daha rahim içindeki yaşamdan başlayarak etkiler [10]. Bu tıkanma, dış salgı dokusunun (sindirim enzimlerini üreten dokunun) ve ardından iç salgı dokusunun (Langerhans adacıklarının) yavaş yavaş yıkılmasına yol açar. Kistik fibrozlu kişilerin yaklaşık %85'inde daha doğuştan ya da yaşamın ilk yıllarında pankreasın dış salgı yetersizliği vardır.

Kistik fibrozla ilişkili diyabet (İngilizcedeki adından, cystic fibrosis-related diabetes, CFRD), bu hastalığı taşıyan ergenlerin %20'sinde, erişkinlerin ise %40-50'sinde ortaya çıkar [11]. CFRD'de insülin salgı eksikliği baskındır (tip 1'e benzer); ancak enfeksiyon dönemlerinde ya da glukokortikoit tedavisi sırasında bir dereceye kadar insülin direnci de bulunabilir [10]. 10 yaşından başlayarak ağızdan glukoz dayanıklılık testiyle yıllık tarama önerilir. CFRD'de ilk seçenek tedavi insülindir; çünkü başlıca sorun insülin eksikliğidir.

Pankreatektomiden sonra diyabet geliştirme olasılığı, çıkarılan pankreas dokusunun miktarına bağlıdır [12]. Bütünsel pankreatektomi olguların %100'ünde diyabete götürür; çünkü insülin üreten beta hücreleri bütünüyle çıkarılır. Kısmi pankreatektomi; rezeksiyonun türüne ve genişliğine, kalan pankreasın yerine ve durumuna göre olguların %20-50'sinde diyabete götürür [13].

Pankreasın kuyruğunun çıkarılması, bu bölgede daha yoğun bulunan Langerhans adacıklarını daha çok etkiler ve daha büyük bir diyabet riski taşır [12]. Süreğen pankreatitten ya da fibrozdan zaten etkilenmiş bir pankreas, herhangi bir cerrahi girişimden sonra daha sık diyabet geliştirir [13]. Ameliyat sonrası kan şekeri denetimi, glukagon salgısının aynı anda yitirilmesi nedeniyle güç olabilir; bu da ağır hipoglisemi riskini artırır.

Hemokromatoz, demirin başta beta hücrelerinde biriktiği pankreas da içinde olmak üzere çeşitli organlarda aşırı birikmesine yol açar [14]. Fazla demir serbest kökler (hücrelere saldıran kararsız moleküller) oluşturur ve ağır bir oksidatif stres üretir. Bu zehirli süreç, insülin üreten hücreleri yavaş yavaş yıkar ve geri döndürülemez pankreas fibrozuna götürür.

Diyabet, tedavi edilmemiş hemokromatozlu hastaların %20-50'sinde ortaya çıkar; bu oran ağır karaciğer tutulumu (siroz) olanlarda en yüksektir [14]. Eşlik eden deri renklenmesi nedeniyle geleneksel olarak "bronz diyabet" diye adlandırılır. Demir birikmesi karaciğerin insüline duyarlılığını da etkiler ve insülinin etkisine karşı bir direnç bileşeni de ekler [15]. Hemokromatozun erken tanınması ve tedavisi, diyabete ilerlemeyi önleyebilir ya da yavaşlatabilir; ancak pankreasta zaten yerleşmiş hasarlar genellikle kalıcıdır.

Evet; akut pankreatit, ağırlığına ve izlem süresine göre olguların yaklaşık %20-40'ında, özellikle ağır ve nekroz yapan ataklardan sonra kalıcı diyabete yol açabilir [16]. Pankreas dokusunun yaygın nekrozu, Langerhans adacıklarındaki beta hücrelerini geri döndürülemez biçimde yıkar. Risk, akut atağın ağırlığıyla ve debridman (yerel temizlik) için cerrahi girişim gereksinimiyle orantılı olarak artar [17].

Diyabet, akut ataktan hemen sonra ortaya çıkabilir ya da fibroz olağan pankreas dokusunun yerini aldıkça sonraki aylarda ve yıllarda gelişebilir [16]. Yinelenen akut pankreatit atakları geçiren hastalarda birikimli diyabet riski daha büyüktür. Ağır bir akut pankreatit atağından sonra, diyabetin erken saptanması için kan şekerinin en az beş yıl izlenmesi önerilir.

Pankreas diyabetinin (tip 3c) düzeneği, tip 1 ve tip 2'den farklıdır [1]. Tip 1'de beta hücrelerinin yıkımı otoimmündür; tip 2'de ise insülin direnci baskındır. Tip 3c diyabette beta hücrelerinin yitirilmesi, süreğen pankreatit, pankreas kanseri ya da kistik fibroz gibi altta yatan pankreas hastalığından kaynaklanır.

Pankreas diyabetinin önemli bir özelliği, glukagonun aynı anda yitirilmesidir; bu da ağır hipoglisemi riskinin artmasına ve geniş kan şekeri dalgalanmalarına yol açar [2]. Hastalarda çoğu zaman yağlı dışkı ve emilim bozukluğuyla giden pankreas dış salgı yetersizliği de bulunur [8]. Tip 1 diyabete özgü otoantikorlar yoktur; C-peptit ise kalan beta hücre kütlesine göre değişkendir.

Diyabetin pankreas kökenli olduğunu doğrulamak için hekim birçok inceleme kategorisi isteyecektir [3]. BT ya da MR ile yapılan karın görüntülemesi; süreğen pankreatiti düşündüren pankreas kireçlenmelerini (kalsiyum birikimlerini), atrofiyi (bezin küçülmesini), psödokistleri (sıvı keselerini) ya da pankreas kanallarındaki değişiklikleri ortaya koyabilir. Endoskopik yolla yapılan ultrasonografi, pankreas dokusu ve kanalları hakkında ek ayrıntılar sağlar.

Dışkı elastazı gibi dış salgı işlev testleri, pankreasın dış salgı yetersizliğini doğrular [1]. Yağda çözünen vitaminlerin (A, D, E, K) düşük düzeyleri, pankreasın dış salgı yetersizliğinden kaynaklanan emilim bozukluğunu düşündürür. Tip 1 diyabete özgü otoantikorlar olumsuzdur. C-peptit, kalan beta hücre yedeğine göre düşük ya da olağan olabilir [9].