Diabete mellito pancreatogeno

Il diabete secondario a malattie del pancreas compare quando una malattia pancreatica distrugge sia la funzione esocrina (produzione di enzimi digestivi) sia quella endocrina (produzione di insulina, glucagone e altri ormoni) [1]. Tra le cause principali ci sono la pancreatite cronica, la pancreatite acuta grave, il cancro del pancreas, la fibrosi cistica, l'emocromatosi e la chirurgia del pancreas. A differenza del diabete di tipo 1 (autoimmune) o di tipo 2 (insulino-resistenza), la distruzione delle cellule endocrine (soprattutto alfa e beta) deriva dal processo patologico di quella malattia pancreatica.

Questa forma di diabete rappresenta il 5-10% di tutti i casi di diabete, ma viene spesso diagnosticata per errore come diabete di tipo 2 [1]. La perdita contemporanea della secrezione di glucagone (dalle cellule alfa) rende la glicemia molto instabile, con un rischio aumentato di ipoglicemia grave [2]. In più, l'insufficienza pancreatica esocrina associata richiede un'integrazione con enzimi digestivi per un corretto assorbimento dei nutrienti.

La pancreatite cronica causa il diabete attraverso la sostituzione progressiva del tessuto pancreatico normale con tessuto fibroso e cicatriziale [3]. L'infiammazione persistente distrugge gradualmente le isole di Langerhans, dove si trovano le cellule beta (che producono insulina) e le cellule alfa (che producono glucagone). Il processo è graduale, e il diabete compare di solito dopo anni di pancreatite cronica, man mano che la quantità di tessuto pancreatico funzionante si riduce in modo significativo.

La frequenza del diabete nella pancreatite cronica è in genere del 30% dei casi, e sale in proporzione alla durata e alla gravità della malattia [4]. La causa della pancreatite influenza il rischio di diabete. Le forme ereditarie e quelle alcoliche hanno tassi più alti di progressione verso il diabete [5]. Le calcificazioni pancreatiche e la chirurgia per le complicanze accelerano la perdita della funzione endocrina. I pazienti con pancreatite cronica dovrebbero fare uno screening per il diabete ogni anno.

Il cancro del pancreas causa il diabete con due meccanismi principali. Il primo è la distruzione fisica delle isole di Langerhans da parte della massa tumorale che cresce e del processo infiammatorio intorno al tumore [6]. Il secondo meccanismo riguarda sostanze prodotte dal tumore che interferiscono a distanza con la secrezione e l'azione dell'insulina. Gli studi mostrano che alterazioni della glicemia e una perdita di peso inspiegata possono precedere di 2-3 anni la diagnosi di cancro del pancreas [6].

Un diabete di nuova insorgenza in persone sopra i 50 anni, senza i classici fattori di rischio del diabete di tipo 2, deve far sospettare un cancro del pancreas [7]. In una piccola parte delle persone con diabete di nuova diagnosi a questa età, la malattia è il primo segno di un cancro del pancreas ancora non scoperto. La combinazione di diabete recente, perdita di peso e un basso livello di elastasi fecale (un enzima pancreatico misurato in un campione di feci) aumenta molto la probabilità di un cancro sottostante e richiede indagini di imaging tempestive.

Il diabete di tipo 3c (o diabete pancreatogeno) è il termine usato per il diabete causato da malattie del pancreas esocrino [8]. I criteri diagnostici comprendono la presenza di una malattia pancreatica documentata (pancreatite cronica, resezione pancreatica, cancro, fibrosi cistica), l'assenza degli autoanticorpi specifici del diabete di tipo 1 e la dimostrazione di un'insufficienza pancreatica esocrina. Un basso livello di elastasi fecale conferma la compromissione della funzione esocrina [1].

Tra i segni che fanno pensare a un diabete di tipo 3c ci sono una storia di pancreatite o di chirurgia del pancreas, un'ampia variabilità glicemica con episodi frequenti di ipoglicemia, un basso livello di peptide C (un marcatore dell'insulina prodotta dal tuo corpo, misurato nel sangue), che indica una riserva di insulina ridotta, e sintomi digestivi come la steatorrea (feci molli, untuose, maleodoranti, che spesso galleggiano nell'acqua) o il dolore addominale [9]. Questa diagnosi è importante perché il trattamento del diabete è diverso dall'approccio classico. Spesso hai bisogno di insulina fin dall'inizio, di enzimi pancreatici, di vitamine liposolubili e di un monitoraggio più stretto per il rischio di ipoglicemia, come mostra la figura qui sotto [2].

La fibrosi cistica colpisce il pancreas fin dalla vita intrauterina, producendo secrezioni dense che ostruiscono i dotti pancreatici [10]. Questa ostruzione porta alla distruzione progressiva del tessuto esocrino (che produce gli enzimi digestivi) e, più tardi, di quello endocrino (le isole di Langerhans). Circa l'85% delle persone con fibrosi cistica ha un'insufficienza pancreatica esocrina dalla nascita o nei primi anni di vita.

Il diabete correlato alla fibrosi cistica (CFRD) compare nel 20% degli adolescenti e nel 40-50% degli adulti con questa malattia [11]. Nel CFRD predomina un deficit della secrezione di insulina (simile al tipo 1), ma può esistere anche un certo grado di insulino-resistenza nei periodi di infezione o di trattamento con glucocorticoidi [10]. Si raccomanda uno screening annuale con test di tolleranza orale al glucosio a partire dai 10 anni. L'insulina è il trattamento di prima linea nel CFRD, perché il problema principale è la carenza di insulina.

La probabilità di sviluppare un diabete dopo una pancreasectomia dipende dalla quantità di tessuto pancreatico asportato [12]. Una pancreasectomia totale porta al diabete nel 100% dei casi, perché le cellule beta che producono insulina vengono rimosse completamente. Una pancreasectomia parziale porta al diabete nel 20-50% dei casi, a seconda del tipo e dell'estensione della resezione, della sede e delle condizioni del pancreas rimanente [13].

La resezione della coda del pancreas colpisce di più le isole di Langerhans, perché sono più concentrate in questa zona, e comporta un rischio maggiore di diabete [12]. Un pancreas già colpito da pancreatite cronica o da fibrosi sviluppa più spesso un diabete dopo qualsiasi intervento chirurgico [13]. Il controllo glicemico dopo l'intervento può essere difficile per la perdita contemporanea della secrezione di glucagone, che aumenta il rischio di ipoglicemia grave.

L'emocromatosi provoca un accumulo eccessivo di ferro in vari organi, pancreas compreso, dove il ferro si deposita preferenzialmente nelle cellule beta [14]. L'eccesso di ferro genera radicali liberi (molecole instabili che attaccano le cellule) e produce un grave stress ossidativo. Questo processo tossico distrugge progressivamente le cellule che producono insulina e porta a una fibrosi pancreatica irreversibile.

Il diabete compare nel 20-50% dei pazienti con emocromatosi non trattata, con la percentuale più alta in chi ha un danno epatico grave (cirrosi) [14]. È chiamato tradizionalmente “diabete bronzino” per la pigmentazione cutanea associata. Il deposito di ferro colpisce anche la sensibilità epatica all'insulina, aggiungendo una componente di resistenza all'azione dell'insulina [15]. Una diagnosi e un trattamento precoci dell'emocromatosi possono prevenire o rallentare la progressione verso il diabete, ma le lesioni pancreatiche già stabilite sono di solito permanenti.

Sì, una pancreatite acuta può portare a un diabete permanente in circa il 20-40% dei casi, a seconda della gravità e della durata del follow-up, soprattutto dopo episodi gravi e necrotizzanti [16]. Una necrosi estesa del tessuto pancreatico distrugge in modo irreversibile le cellule beta delle isole di Langerhans. Il rischio sale in proporzione alla gravità dell'episodio acuto e alla necessità di un intervento chirurgico di detersione (pulizia locale) [17].

Il diabete può comparire subito dopo l'episodio acuto oppure svilupparsi nei mesi e negli anni successivi, man mano che la fibrosi sostituisce il tessuto pancreatico normale [16]. I pazienti che hanno episodi ripetuti di pancreatite acuta hanno un rischio cumulativo di diabete più alto. Si raccomanda un monitoraggio della glicemia per almeno cinque anni dopo un episodio grave di pancreatite acuta, per individuare precocemente il diabete.

Il diabete pancreatogeno (tipo 3c) ha un meccanismo distinto dai tipi 1 e 2 [1]. Nel tipo 1 la distruzione delle cellule beta è autoimmune, mentre nel tipo 2 predomina l'insulino-resistenza. Nel diabete di tipo 3c la perdita delle cellule beta è dovuta alla malattia pancreatica di base, come la pancreatite cronica, il cancro del pancreas o la fibrosi cistica.

Una caratteristica importante del diabete pancreatogeno è la perdita contemporanea del glucagone, che porta a un rischio aumentato di ipoglicemia grave e ad ampie oscillazioni glicemiche [2]. I pazienti hanno spesso anche un'insufficienza pancreatica esocrina con steatorrea e malassorbimento [8]. Gli autoanticorpi specifici del diabete di tipo 1 sono assenti, e il peptide C è variabile, a seconda della massa di cellule beta rimasta.

Per confermare l'origine pancreatica del diabete, il medico chiederà diverse categorie di indagini [3]. L'imaging addominale con TC o risonanza magnetica può mostrare calcificazioni pancreatiche (depositi di calcio), atrofia (rimpicciolimento della ghiandola), pseudocisti (sacche piene di liquido) o alterazioni dei dotti pancreatici che fanno pensare a una pancreatite cronica. L'ecoendoscopia offre dettagli aggiuntivi sul parenchima e sui dotti pancreatici.

I test della funzione esocrina come l'elastasi fecale confermano l'insufficienza pancreatica esocrina [1]. Livelli bassi di vitamine liposolubili (A, D, E, K) fanno pensare a un malassorbimento dovuto all'insufficienza pancreatica esocrina. Gli autoanticorpi specifici del diabete di tipo 1 sono negativi. Il peptide C può essere basso o normale, a seconda della riserva beta-cellulare residua [9].