Παγκρεατογενής σακχαρώδης διαβήτης

Ο διαβήτης δευτεροπαθής σε παθήσεις του παγκρέατος εμφανίζεται όταν μια νόσος του παγκρέατος καταστρέφει τόσο την εξωκρινή λειτουργία (παραγωγή πεπτικών ενζύμων) όσο και την ενδοκρινή (παραγωγή ινσουλίνης, γλυκαγόνης και άλλων ορμονών) [1]. Στις βασικές αιτίες περιλαμβάνονται η χρόνια παγκρεατίτιδα, η βαριά οξεία παγκρεατίτιδα, ο καρκίνος του παγκρέατος, η κυστική ίνωση, η αιμοχρωμάτωση και η χειρουργική του παγκρέατος. Σε αντίθεση με τον διαβήτη τύπου 1 (αυτοάνοσο) ή τύπου 2 (αντίσταση στην ινσουλίνη), η καταστροφή των ενδοκρινών κυττάρων (κυρίως των άλφα και των βήτα) προκύπτει από την παθολογική διεργασία εκείνης της παγκρεατικής νόσου.

Αυτή η μορφή διαβήτη αντιπροσωπεύει το 5-10% όλων των περιπτώσεων διαβήτη, αλλά συχνά διαγιγνώσκεται λανθασμένα ως διαβήτης τύπου 2 [1]. Η ταυτόχρονη απώλεια της έκκρισης γλυκαγόνης (από τα άλφα κύτταρα) καθιστά τη γλυκόζη αίματος πολύ ασταθή, με αυξημένο κίνδυνο σοβαρής υπογλυκαιμίας [2]. Επιπλέον, η συνοδός εξωκρινής παγκρεατική ανεπάρκεια απαιτεί συμπλήρωση με πεπτικά ένζυμα για τη σωστή απορρόφηση των θρεπτικών ουσιών.

Η χρόνια παγκρεατίτιδα προκαλεί διαβήτη μέσω της προοδευτικής αντικατάστασης του φυσιολογικού παγκρεατικού ιστού από ινώδη και ουλώδη ιστό [3]. Η επίμονη φλεγμονή καταστρέφει σταδιακά τα νησίδια του Langerhans, όπου βρίσκονται τα βήτα κύτταρα (που παράγουν ινσουλίνη) και τα άλφα κύτταρα (που παράγουν γλυκαγόνη). Η διαδικασία είναι σταδιακή, και ο διαβήτης εμφανίζεται συνήθως μετά από χρόνια χρόνιας παγκρεατίτιδας, καθώς η ποσότητα του λειτουργικού παγκρεατικού ιστού μειώνεται σημαντικά.

Η συχνότητα του διαβήτη στη χρόνια παγκρεατίτιδα είναι γενικά 30% των περιπτώσεων, αυξανόμενη ανάλογα με τη διάρκεια και τη βαρύτητα της νόσου [4]. Η αιτία της παγκρεατίτιδας επηρεάζει τον κίνδυνο διαβήτη. Οι κληρονομικές και οι αλκοολικές μορφές έχουν υψηλότερα ποσοστά εξέλιξης προς διαβήτη [5]. Οι παγκρεατικές αποτιτανώσεις και η χειρουργική για επιπλοκές επιταχύνουν την απώλεια της ενδοκρινούς λειτουργίας. Οι ασθενείς με χρόνια παγκρεατίτιδα πρέπει να ελέγχονται για διαβήτη κάθε χρόνο.

Ο καρκίνος του παγκρέατος προκαλεί διαβήτη μέσω δύο βασικών μηχανισμών. Ο πρώτος είναι η φυσική καταστροφή των νησιδίων του Langerhans από την αυξανόμενη μάζα του όγκου και από τη φλεγμονώδη διεργασία γύρω από αυτόν [6]. Ο δεύτερος μηχανισμός αφορά ουσίες που παράγει ο όγκος και παρεμβαίνουν από απόσταση στην έκκριση και τη δράση της ινσουλίνης. Μελέτες δείχνουν ότι οι μεταβολές της γλυκόζης αίματος και η ανεξήγητη απώλεια βάρους μπορούν να προηγηθούν της διάγνωσης του καρκίνου του παγκρέατος κατά 2-3 χρόνια [6].

Ο νεοεμφανιζόμενος διαβήτης σε άτομα άνω των 50 ετών, χωρίς τους κλασικούς παράγοντες κινδύνου για διαβήτη τύπου 2, πρέπει να εγείρει υποψία καρκίνου του παγκρέατος [7]. Σε ένα μικρό ποσοστό των ατόμων με νεοδιαγνωσμένο διαβήτη σε αυτή την ηλικία, η νόσος είναι το πρώτο σημείο ενός καρκίνου του παγκρέατος που δεν έχει ακόμη ανακαλυφθεί. Ο συνδυασμός πρόσφατου διαβήτη, απώλειας βάρους και χαμηλής τιμής ελαστάσης κοπράνων (ενός παγκρεατικού ενζύμου που μετριέται σε δείγμα κοπράνων) αυξάνει σημαντικά την πιθανότητα υποκείμενου καρκίνου και επιβάλλει άμεσες απεικονιστικές εξετάσεις.

Ο διαβήτης τύπου 3c (ή παγκρεατογενής διαβήτης) είναι ο όρος που χρησιμοποιείται για τον διαβήτη που προκαλείται από νοσήματα του εξωκρινούς παγκρέατος [8]. Στα διαγνωστικά κριτήρια περιλαμβάνονται η παρουσία τεκμηριωμένης παγκρεατικής νόσου (χρόνια παγκρεατίτιδα, εκτομή παγκρέατος, καρκίνος, κυστική ίνωση), η απουσία ειδικών για τον διαβήτη τύπου 1 αυτοαντισώματα και η τεκμηρίωση εξωκρινούς παγκρεατικής ανεπάρκειας. Μια χαμηλή τιμή ελαστάσης κοπράνων επιβεβαιώνει τη διαταραχή της εξωκρινούς λειτουργίας [1].

Στα σημεία που υποδηλώνουν διαβήτη τύπου 3c περιλαμβάνονται ιστορικό παγκρεατίτιδας ή χειρουργικής του παγκρέατος, μεγάλη γλυκαιμική μεταβλητότητα με συχνά επεισόδια υπογλυκαιμίας, χαμηλή τιμή C-πεπτιδίου (δείκτη της ινσουλίνης που παράγει το σώμα σου, που μετριέται στο αίμα) που δείχνει μειωμένο απόθεμα ινσουλίνης, και πεπτικά συμπτώματα όπως στεατόρροια (χαλαρά, λιπαρά, δύσοσμα κόπρανα που συχνά επιπλέουν στο νερό) ή κοιλιακό άλγος [9]. Αυτή η διάγνωση είναι σημαντική γιατί η θεραπεία του διαβήτη διαφέρει από την κλασική προσέγγιση. Συχνά χρειάζεσαι ινσουλίνη από την αρχή, παγκρεατικά ένζυμα, λιποδιαλυτές βιταμίνες και στενότερη παρακολούθηση για τον κίνδυνο υπογλυκαιμίας, όπως δείχνει η παρακάτω εικόνα [2].

Η κυστική ίνωση επηρεάζει το πάγκρεας ήδη από την ενδομήτρια ζωή, παράγοντας παχύρρευστες εκκρίσεις που φράζουν τους παγκρεατικούς πόρους [10]. Αυτή η απόφραξη οδηγεί στην προοδευτική καταστροφή του εξωκρινούς ιστού (που παράγει τα πεπτικά ένζυμα) και, αργότερα, του ενδοκρινούς ιστού (των νησιδίων του Langerhans). Περίπου το 85% των ατόμων με κυστική ίνωση έχουν εξωκρινή παγκρεατική ανεπάρκεια από τη γέννηση ή μέσα στα πρώτα χρόνια της ζωής.

Ο διαβήτης που σχετίζεται με την κυστική ίνωση (CFRD) εμφανίζεται στο 20% των εφήβων και στο 40-50% των ενηλίκων με αυτή τη νόσο [11]. Στον CFRD υπερισχύει το έλλειμμα έκκρισης ινσουλίνης (παρόμοιο με τον τύπου 1), μπορεί όμως να υπάρχει και κάποιος βαθμός αντίστασης στην ινσουλίνη σε περιόδους λοίμωξης ή θεραπείας με γλυκοκορτικοειδή [10]. Συνιστάται ετήσιος έλεγχος με δοκιμασία ανοχής γλυκόζης από το στόμα ξεκινώντας από την ηλικία των 10 ετών. Η ινσουλίνη είναι η θεραπεία πρώτης γραμμής στον CFRD, γιατί το βασικό πρόβλημα είναι η έλλειψη ινσουλίνης.

Η πιθανότητα να αναπτύξεις διαβήτη μετά από παγκρεατεκτομή εξαρτάται από την ποσότητα του παγκρεατικού ιστού που αφαιρέθηκε [12]. Η ολική παγκρεατεκτομή οδηγεί σε διαβήτη στο 100% των περιπτώσεων, γιατί τα βήτα κύτταρα που παράγουν ινσουλίνη αφαιρούνται εντελώς. Η μερική παγκρεατεκτομή οδηγεί σε διαβήτη στο 20-50% των περιπτώσεων, ανάλογα με τον τύπο και την έκταση της εκτομής, τη θέση και την κατάσταση του παγκρέατος που απομένει [13].

Η εκτομή της ουράς του παγκρέατος επηρεάζει περισσότερο τα νησίδια του Langerhans, καθώς είναι πιο συγκεντρωμένα σε αυτή την περιοχή, και συνεπάγεται υψηλότερο κίνδυνο διαβήτη [12]. Ένα πάγκρεας ήδη προσβεβλημένο από χρόνια παγκρεατίτιδα ή ίνωση αναπτύσσει συχνότερα διαβήτη μετά από οποιαδήποτε χειρουργική επέμβαση [13]. Ο μετεγχειρητικός γλυκαιμικός έλεγχος μπορεί να είναι δύσκολος εξαιτίας της ταυτόχρονης απώλειας της έκκρισης γλυκαγόνης, που αυξάνει τον κίνδυνο σοβαρής υπογλυκαιμίας.

Η αιμοχρωμάτωση προκαλεί υπερβολική συσσώρευση σιδήρου σε διάφορα όργανα, μαζί και στο πάγκρεας, όπου ο σίδηρος εναποτίθεται κατά προτίμηση στα βήτα κύτταρα [14]. Η περίσσεια σιδήρου δημιουργεί ελεύθερες ρίζες (ασταθή μόρια που επιτίθενται στα κύτταρα) και προκαλεί σοβαρό οξειδωτικό στρες. Αυτή η τοξική διεργασία καταστρέφει προοδευτικά τα κύτταρα που παράγουν ινσουλίνη και οδηγεί σε μη αναστρέψιμη ίνωση του παγκρέατος.

Ο διαβήτης εμφανίζεται στο 20-50% των ασθενών με μη θεραπευμένη αιμοχρωμάτωση, με το ποσοστό να είναι υψηλότερο σε όσους έχουν σοβαρή ηπατική βλάβη (κίρρωση) [14]. Παραδοσιακά ονομάζεται «χάλκινος διαβήτης» λόγω της συνοδού χρώσης του δέρματος. Η εναπόθεση σιδήρου επηρεάζει επίσης την ηπατική ευαισθησία στην ινσουλίνη, προσθέτοντας ένα σκέλος αντίστασης στη δράση της ινσουλίνης [15]. Η έγκαιρη διάγνωση και θεραπεία της αιμοχρωμάτωσης μπορεί να προλάβει ή να επιβραδύνει την εξέλιξη προς διαβήτη, όμως οι παγκρεατικές βλάβες που έχουν ήδη εγκατασταθεί είναι συνήθως μόνιμες.

Ναι, η οξεία παγκρεατίτιδα μπορεί να οδηγήσει σε μόνιμο διαβήτη περίπου στο 20-40% των περιπτώσεων, ανάλογα με τη βαρύτητα και τη διάρκεια της παρακολούθησης, ιδίως μετά από βαριά, νεκρωτικά επεισόδια [16]. Η εκτεταμένη νέκρωση του παγκρεατικού ιστού καταστρέφει μη αναστρέψιμα τα βήτα κύτταρα των νησιδίων του Langerhans. Ο κίνδυνος αυξάνεται ανάλογα με τη βαρύτητα του οξέος επεισοδίου και με την ανάγκη χειρουργείου για καθαρισμό των νεκρωμάτων (τοπικό καθαρισμό) [17].

Ο διαβήτης μπορεί να εμφανιστεί αμέσως μετά το οξύ επεισόδιο ή να αναπτυχθεί μέσα στους μήνες και τα χρόνια που ακολουθούν, καθώς η ίνωση αντικαθιστά τον φυσιολογικό παγκρεατικό ιστό [16]. Οι ασθενείς με επαναλαμβανόμενα επεισόδια οξείας παγκρεατίτιδας έχουν υψηλότερο αθροιστικό κίνδυνο διαβήτη. Συνιστάται παρακολούθηση της γλυκόζης αίματος για τουλάχιστον πέντε χρόνια μετά από ένα βαρύ επεισόδιο οξείας παγκρεατίτιδας, ώστε ο διαβήτης να ανιχνευθεί έγκαιρα.

Ο παγκρεατογενής διαβήτης (τύπου 3c) έχει διακριτό μηχανισμό από τους τύπους 1 και 2 [1]. Στον τύπου 1, η καταστροφή των βήτα κυττάρων είναι αυτοάνοση, ενώ στον τύπου 2 υπερισχύει η αντίσταση στην ινσουλίνη. Στον διαβήτη τύπου 3c, η απώλεια των βήτα κυττάρων οφείλεται στην υποκείμενη παγκρεατική νόσο, όπως η χρόνια παγκρεατίτιδα, ο καρκίνος του παγκρέατος ή η κυστική ίνωση.

Σημαντικό χαρακτηριστικό του παγκρεατογενούς διαβήτη είναι η ταυτόχρονη απώλεια της γλυκαγόνης, που οδηγεί σε αυξημένο κίνδυνο σοβαρής υπογλυκαιμίας και σε μεγάλες γλυκαιμικές διακυμάνσεις [2]. Οι ασθενείς έχουν συχνά και εξωκρινή παγκρεατική ανεπάρκεια με στεατόρροια και δυσαπορρόφηση [8]. Τα ειδικά για τον διαβήτη τύπου 1 αυτοαντισώματα απουσιάζουν, και το C-πεπτίδιο ποικίλλει, ανάλογα με τη μάζα των βήτα κυττάρων που απομένει.

Για να επιβεβαιώσει την παγκρεατική προέλευση του διαβήτη, ο γιατρός θα ζητήσει αρκετές κατηγορίες εξετάσεων [3]. Η απεικόνιση της κοιλιάς με αξονική ή μαγνητική τομογραφία μπορεί να δείξει παγκρεατικές αποτιτανώσεις (εναποθέσεις ασβεστίου), ατροφία (συρρίκνωση του αδένα), ψευδοκύστεις (σάκους γεμάτους υγρό) ή αλλοιώσεις των παγκρεατικών πόρων που υποδηλώνουν χρόνια παγκρεατίτιδα. Το ενδοσκοπικό υπερηχογράφημα δίνει πρόσθετες λεπτομέρειες για το παρέγχυμα και τους πόρους του παγκρέατος.

Οι εξετάσεις εξωκρινούς λειτουργίας, όπως η ελαστάση κοπράνων, επιβεβαιώνουν την εξωκρινή παγκρεατική ανεπάρκεια [1]. Οι χαμηλές τιμές λιποδιαλυτών βιταμινών (A, D, E, K) υποδηλώνουν δυσαπορρόφηση λόγω εξωκρινούς παγκρεατικής ανεπάρκειας. Τα ειδικά για τον διαβήτη τύπου 1 αυτοαντισώματα είναι αρνητικά. Το C-πεπτίδιο μπορεί να είναι χαμηλό ή φυσιολογικό, ανάλογα με το υπολειπόμενο απόθεμα βήτα κυττάρων [9].