Fattori di rischio e cause del diabete di tipo 2

Tra i principali fattori di rischio non modificabili ci sono:

• una storia familiare positiva — rischio 3 volte più alto con un genitore affetto, 5-6 volte con entrambi;
• un'età superiore a 45 anni — l'incidenza raddoppia a ogni decennio;
• un'etnia ad alto rischio — sud-asiatici, africani, ispanici, nativi americani;
• una storia di diabete gestazionale — il rischio arriva al 50% nel lungo termine;
• la sindrome dell'ovaio policistico — rischio 3 volte più alto [1].

Le modificazioni genetiche note spiegano solo il 20% della suscettibilità, e il TCF7L2 conferisce il rischio individuale più grande, come mostra la figura qui sotto [2].

I principali fattori modificabili sono l'obesità addominale, la sedentarietà e un'alimentazione ricca di carboidrati raffinati e grassi saturi [3]. Obesità addominale significa una circonferenza vita superiore a 102 cm negli uomini e a 88 cm nelle donne (rischio cinque volte più alto). Sedentarietà significa meno di 150 minuti di attività fisica di intensità moderata a settimana (rischio doppio). I principali marcatori biochimici predittivi sono il prediabete (progressione annua del 10% verso il diabete), i trigliceridi sopra 250 mg/dL (2,8 mmol/L) e l'HDL sotto 35 mg/dL (0,9 mmol/L) [1].

L'obesità, soprattutto la distribuzione viscerale del tessuto adiposo, aumenta gradualmente la resistenza all'azione dell'insulina [4]. Questo dipende dal rilascio di acidi grassi liberi dal tessuto adiposo. Una volta arrivati al muscolo e al fegato, interferiscono con l'azione dell'insulina attraverso l'accumulo di metaboliti lipidici tossici (per esempio ceramidi, diacilglicerolo). Gli adipociti ipertrofici (rigonfi) secernono un profilo alterato di adipochine, creando un ambiente di infiammazione cronica di basso grado, che disturba ulteriormente il metabolismo del glucosio [5]. Il rischio di diabete aumenta con il BMI. In generale, ogni chilogrammo in più aumenta il rischio del 5%, con ampie variazioni individuali [5].

Paradossalmente, il 10% dei pazienti con diabete di tipo 2 ha un peso normale, ma presenta invece un'adiposità viscerale aumentata, rilevabile con DEXA (un esame che misura la composizione corporea) o con la risonanza magnetica, esami usati di rado nella pratica di routine a questo scopo. Alcuni di loro hanno in realtà un diabete di tipo 1, nella forma LADA. Perdere il 10% del peso corporeo migliora molto la sensibilità all'insulina, e una perdita sostenuta di oltre 15 kg può indurre la remissione nella maggior parte dei casi con diagnosi recente [6]. Questo si ottiene attraverso il miglioramento della lipotossicità e il recupero della funzione delle cellule beta.

Il diabete di tipo 2 ha una forte componente ereditaria, con un rischio del 50% per l'altro gemello quando uno è già affetto, e nei gemelli monozigoti (identici, che portano gli stessi geni) la concordanza sale all'80% [7]. Il rischio nel corso della vita è del 40% con un genitore affetto, e più alto se si tratta della madre. Arriva al 70% con entrambi i genitori affetti da diabete e a circa il 15% con un fratello affetto (senza genitori affetti). La trasmissione genetica è complessa, con oltre 400 varianti genetiche comuni individuate. Queste spiegano però solo il 20% della suscettibilità, mentre il resto è dato da varianti rare a grande effetto o da interazioni gene-ambiente ancora sconosciute [1].

L'aggregazione familiare riflette non solo geni comuni, ma anche un ambiente comune, con abitudini alimentari simili, livello di attività fisica, condizione socioeconomica e accesso ai servizi medici. Anche l'epigenetica ha un ruolo importante. L'esposizione intrauterina all'iperglicemia materna programma il metabolismo fetale, aumentando del 30% il rischio di diabete [1]. Dopo la nascita, modificazioni epigenetiche indotte dall'alimentazione e dallo stile di vita possono essere trasmesse ai discendenti. Lo screening delle famiglie con un membro affetto individua la presenza di prediabete in fino alla metà dei parenti di primo grado. Questo permette un intervento preventivo sullo stile di vita, che può ridurre del 58% la progressione verso il diabete [8].

La sedentarietà, definita come meno di 5000 passi al giorno o più di otto ore seduti, raddoppia il rischio di diabete, indipendentemente dall'attività fisica svolta nel resto del tempo [9]. I meccanismi principali sarebbero la riduzione della massa muscolare metabolicamente attiva, una minore densità mitocondriale e la riduzione del numero dei trasportatori del glucosio nel muscolo. Ogni ora in più passata davanti alla televisione aumenta del 10% il rischio di diabete, e sostituire 30 minuti di sedentarietà con una camminata leggera riduce il rischio di almeno il 10% [9] [10].

L'inattività fisica altera in modo significativo il metabolismo del corpo. Dopo appena tre giorni di immobilizzazione la sensibilità all'insulina cala del 30%, e dopo due settimane si può già sviluppare un'intolleranza al glucosio (prediabete) [3]. La contrazione muscolare attiva vie di captazione del glucosio indipendenti dall'insulina, che poi persistono per 1-2 giorni, spiegando così perché l'attività fisica di intensità moderata riduce l'incidenza del diabete. Interrompere la sedentarietà ogni 30 minuti con tre minuti di attività leggera migliora il controllo glicemico, soprattutto dopo i pasti [3].

L'invecchiamento porta un aumento del rischio di diabete attraverso processi fisiologici inevitabili. Tra questi ci sono il calo della massa muscolare dell'1% all'anno dopo i 30 anni, una disfunzione mitocondriale progressiva e l'accumulo di cellule senescenti [11]. Queste ultime secernono fattori proinfiammatori. La funzione delle cellule beta cala di circa lo 0,5% all'anno dopo i 20 anni. La prevalenza del diabete aumenta rapidamente con l'età: è sotto l'1% a 20 anni, del 5% a 40 anni, del 15% a 60 anni e fino al 40% a 80 anni [12].

L'incidenza del diabete raggiunge il picco tra i 65 e i 74 anni, quando il declino fisiologico converge con l'accumulo di fattori di rischio. Il diabete nell'anziano ha come particolarità un esordio insidioso, spesso mascherato da altre malattie, un rischio aumentato di ipoglicemia e un rischio maggiore di complicanze. Paradossalmente, il diabete con esordio dopo i 75 anni ha una prognosi migliore. Si può gestire con obiettivi glicemici più rilassati (HbA1c 7,5-8%, cioè 58-64 mmol/mol), che privilegiano la qualità di vita e l'evitare l'ipoglicemia rispetto a un controllo stretto [10].

Le differenze etniche nel diabete di tipo 2 sono una realtà [13]. Rispetto alla popolazione caucasica, il rischio è doppio negli afroamericani, 2,5 volte più alto negli ispanici e tre volte più alto nei sud-asiatici e nei nativi americani, arrivando a prevalenze estreme, del 50%, negli indiani Pima (USA). Gli asiatici presentano un rischio di diabete aumentato con un BMI inferiore di 5 kg/m² e a un'età più giovane di 10 anni. Hanno inoltre un fenotipo distinto, con più adiposità viscerale, un deficit beta-secretorio più grave e una progressione più rapida verso il trattamento insulinico [10].

Le differenze tra le varie etnie riflettono la complessa interazione tra predisposizione genetica, adattamenti evolutivi (geni “risparmiatori”, che favorivano la costituzione di riserve di grasso ed erano un vantaggio quando il cibo era scarso, diventano svantaggiosi nell'ambiente moderno), fattori epigenetici (per esempio la programmazione fetale attraverso la malnutrizione materna seguita da un eccesso calorico postnatale) e determinanti socioeconomici (accesso disuguale a cibo sano, servizi medici e istruzione) [1]. Anche la risposta al trattamento varia tra le etnie. Gli asiatici rispondono meglio agli inibitori della DPP-4 (una classe di farmaci antidiabetici in compresse), e i nativi americani hanno un rischio aumentato di malattia renale cronica diabetica, che richiede uno screening intensificato [14].

Gli alimenti ultraprocessati, ricchi di zuccheri aggiunti, grassi trans e sodio, aumentano il rischio di diabete di almeno il 10% per ogni aumento del 10% dell'apporto calorico da questa categoria [13]. La spiegazione sta nell'alto indice glicemico che porta a un'iperinsulinemia cronica, nell'alta densità calorica che favorisce il mangiare troppo e negli additivi che disturbano il microbioma intestinale. Le bevande zuccherate, compresi i succhi di frutta 100% naturali (senza zuccheri aggiunti, ma ricchi dello zucchero naturalmente presente nella frutta), aumentano il rischio di diabete del 25% per porzione quotidiana, attraverso un apporto massiccio di fruttosio [10]. Il fruttosio induce un aumento della produzione epatica di lipidi, con il loro deposito locale e di conseguenza un'insulino-resistenza a livello epatico.

La carne rossa processata (pancetta, salame, salsicce) aumenta il rischio di diabete del 50% per ogni 50 g al giorno [13]. Questo effetto viene dall'apporto di ferro eme, nitrati e nitriti e prodotti avanzati della glicazione, che inducono stress ossidativo e infiammazione. I cereali raffinati e il riso bianco (oltre 5 porzioni a settimana) raddoppiano il rischio rispetto ai cereali integrali, per la perdita di fibre e vitamine del gruppo B. I grassi trans industriali (fritti dei fast food, prodotti da forno) aumentano il rischio del 40%, anche con un consumo moderato [15]. Al polo opposto, la dieta mediterranea o la dieta DASH riducono l'incidenza del diabete del 20-23% [16].

Lo stress psicosociale cronico attiva l'asse ipotalamo-ipofisi-surrene (il sistema attraverso cui il cervello dice alle ghiandole surrenali di rilasciare gli ormoni dello stress) e il sistema nervoso simpatico, aumentando cortisolo e catecolamine [17]. Questi ormoni inducono insulino-resistenza con più meccanismi. Stimolano la produzione epatica di glucosio, inibiscono la captazione muscolare di glucosio, liberano acidi grassi dal tessuto adiposo e ridistribuiscono l'adiposità verso un modello viscerale (pericoloso) [18]. Un cortisolo cronicamente elevato si associa a un raddoppio del rischio di diabete. I meccanismi di adattamento comportamentale possono amplificare il rischio di diabete.

Lo stress cronico porta a un'alimentazione emotiva, con una preferenza per alimenti ad alta densità calorica (“comfort food”). Seguono la sedentarietà per stanchezza e mancanza di motivazione, ma anche un sonno insufficiente o frammentato, che altera il metabolismo del glucosio. A tutto questo si aggiunge una minore aderenza alle raccomandazioni su uno stile di vita sano [17]. Lo stress lavorativo aumenta l'incidenza del diabete, e la depressione aumenta il rischio di diabete di circa il 18% [19]. Il legame vale nei due sensi: la comparsa del diabete aumenta di circa il 24% il rischio di una depressione successiva [18][20]. Gli interventi di riduzione dello stress (per esempio la mindfulness) migliorano il controllo glicemico, con un calo dell'HbA1c di 0,5 punti percentuali, dimostrando così il potenziale terapeutico della gestione dello stress.

Il fumo aumenta il rischio di diabete di tipo 2 del 40-60% nei fumatori attivi, arrivando a un raddoppio nei forti fumatori (oltre 25 sigarette al giorno). Negli ex fumatori il rischio resta aumentato del 14-20% [21]. L'effetto è proporzionale alla dose. La nicotina induce resistenza all'azione dell'insulina attraverso l'attivazione simpatica e il rilascio di acidi grassi liberi dal tessuto adiposo. Il monossido di carbonio induce una lieve ipossia tissutale cronica. Il cadmio e gli idrocarburi policiclici inducono stress ossidativo a livello pancreatico [22]. Smettere di fumare può inizialmente aumentare in modo temporaneo il rischio di diabete per l'aumento di peso, ma il beneficio a lungo termine supera questo rischio transitorio [21].

Il consumo eccessivo di alcol (oltre due unità al giorno o molto in una sola volta) aumenta il rischio di diabete attraverso pancreatite cronica, steatosi epatica e malnutrizione [23]. La birra e le bevande alcoliche dolci conferiscono un rischio maggiore per i carboidrati aggiunti. Smettere di bere negli ex forti consumatori riduce gradualmente il rischio di diabete, ma questo resterà più alto che nella popolazione generale per il resto della vita. Il modello mediterraneo di consumo (costante, molto ridotto) abbassa leggermente il rischio associato all'alcol rispetto al modello nordico (episodico, eccessivo) [21].

I glucocorticoidi (il cortisone e i farmaci correlati, per esempio il prednisone) sono i più diabetogeni. Con un trattamento prolungato alzano leggermente la glicemia in due terzi dei pazienti e inducono diabete nel 20% di loro [24]. I glucocorticoidi alzano la glicemia stimolando la produzione epatica di glucosio, inibendo la secrezione e l'azione dell'insulina e ridistribuendo il grasso verso un modello cushingoide (tronco e nuca). Il rischio di diabete aumenta con la dose (a partire da 7,5 mg di prednisolone o equivalente) e con la durata (a partire da 3 mesi). Nessuno dei farmaci elencati sotto va sospeso o cambiato senza il medico che lo ha prescritto. Il diabete indotto dai glucocorticoidi può persistere dopo la loro sospensione in circa un quarto dei casi [22]. Le statine aumentano leggermente il rischio di diabete attraverso una ridotta secrezione di insulina e una minore captazione muscolare di glucosio.

I benefici cardiovascolari sono però così grandi che vale molto la pena continuare a prenderle senza interruzioni [22]. Gli antipsicotici atipici (olanzapina, clozapina, quetiapina) aumentano il rischio di tre volte attraverso l'aumento di peso (in media 10 kg) e un effetto citotossico diretto sulle cellule beta [22]. I diuretici tiazidici ad alte dosi (oltre 25 mg di idroclorotiazide) aumentano il rischio del 30% attraverso la perdita di potassio. I beta-bloccanti non selettivi mascherano l'ipoglicemia e riducono leggermente la sensibilità all'insulina. Gli inibitori delle proteasi (trattamento dell'HIV), il tacrolimus (farmaco post-trapianto) e l'acido nicotinico a dosi farmacologiche sono altre classi con un rischio di diabete associato. Richiedono un monitoraggio glicemico all'inizio ed eventuali aggiustamenti della dose [24].