📘 Factorii de risc și cauzele diabetului de tip 2

Factorii de risc majori nemodificabili includ istoricul familial pozitiv (3X cu un părinte afectat, 5-6X pentru amândoi), vârsta peste 45 de ani (incidența se dublează cu fiecare decadă), etnia cu risc înalt (sud-asiatici, africani, hispanici, nativi americani), antecedentele de diabet gestațional (riscul ajunge la 50% pe termen lung) și sindromul de ovare polichistice (3X) [1]. Modificările genetice deja cunoscute explică doar 20% din susceptibilitate, cu TCF7L2 conferind cel mai mare risc individual [2].

Principalii factori modificabili sunt obezitatea abdominală (circumferința taliei peste 102 cm la bărbați și 88 cm la femei => 5X), sedentarismul (mai puțin de 150 minute activitate fizică de intensitate moderată pe săptămână => 2X) și dieta bogată în carbohidrați rafinați și grăsimi saturate [3]. Principalii markeri biochimici predictivi sunt prediabetul (10% progresie anuală către diabet), trigliceride peste 250 mg/dl (2,8 mmol/L) și HDL sub 35 mg/dl (0,9 mmol/L) [1].

Obezitatea, în special distribuția viscerală a țesutului adipos, crește treptat rezistența la acțiunea insulinei [4]. Acest lucru se datorează eliberării din țesutul adipos de acizi grași liberi, care ajunși îm mușchi și ficat interferează cu semnalizarea insulinei prin acumularea de metaboliți lipidici toxici (de ex. ceramide, diacilglicerol). Adipocitele hipertrofiate (umflate) secretă un profil alterat de adipokine, creând un mediu de inflamație cronică de grad scăzut, care perturbă suplimentar metabolismul glucozei [5].

Riscul de diabet crește cu IMC. În general, fiecare kg în plus crește riscul cu 5%, cu largi variații individuale [5]. Paradoxal, 10% din pacienții cu tip 2 sunt normoponderali, dar au în schimb adipozitate viscerală crescută detectabilă prin DEXA sau RMN. Unii dintre ei au de fapt DZ tip 1, formă LADA. Pierderea a 10% din greutate îmbunătățește semnificativ sensibilitatea la insulină, iar pierderea susținută de peste 15 kg poate induce remisiune la majoritatea cazurilor recent diagnosticate [6]. Acest lucru se obține prin ameliorarea lipotoxicității și recuperarea funcției beta celulare.

Diabetul de tip 2 are o componentă ereditară puternică, cu un risc de 50% la gemeni (unul afectat deja), concordanța la gemenii monozigoți ajungând la 80% [7]. Riscul pe parcursul vieții este de 40% cu un părinte afectat (mai mare dacă e mama), 70% cu ambii părinți cu diabet și aproximativ 15% cu un frate afectat (fără părinți). Transmiterea genetică este complexă, cu peste 400 de variante genetice comune identificate, dar care explică doar 20% din susceptibilitate, restul fiind variante rare cu efect mare sau interacțiuni genă-mediu încă nedescoperite [1].

Agregarea familială reflectă nu doar gene comune ci și mediu comun, cu obiceiuri alimentare, nivel de activitate fizică, statut socioeconomic și acces la servicii medicale similare. Epigenetica joacă și ea un rol important. Expunerea intrauterină la hiperglicemia maternă programează metabolismul fetal, crescând riscul de diabet cu 30% [1]. După naștere, modificările epigenetice induse de dietă și stil de viață pot fi transmise la descendenți. Screening-ul familiilor cu un membru afectat de diabet identifică prezența prediabetului la până la jumătate din rudele de gradul I. Acest lucru permite intervenția preventivă pe stilul de viață, care poate reduce progresia la diabet cu 58% [8].

Sedentarismul, definit ca mai puțin de 5000 de pași zilnic sau peste opt ore de șezut, dublează riscul de diabet, independent de activitatea fizică desfășurată în restul timpului [9]. Principalele mecanisme ar fi scăderea masei musculare active metabolic, reducerea densității mitocondriale și down-reglarea transportorilor de glucoză din mușchi. Fiecare oră suplimentară petrecută la televizor crește riscul de diabet cu 10% [20], iar înlocuirea a 30 de minute de sedentarism cu mers ușor reduce riscul cu minim 10% [9].

Inactivitatea fizică alterează semnificativ metabolismul organismului. După doar trei zile de imobilizare sensibilitatea la insulină scade cu 30%, iar după două săptămâni poți deja să dezvolți intoleranță la glucoză (prediabet) [3]. Contracția musculară activează căi insulino-independente de captare a glucozei, care persistă ulterior 1-2 zile, explicând astfel de ce exercițiul fizic de intensitate moderată reduce incidența diabetului. Întreruperea sedentarismului la fiecare 30 de minute cu trei minute de activitate ușoară îmbunătățește controlul glicemic mai ales după mese [3].

Îmbătrânirea aduce un risc crescut de diabet datorită unor procese fiziologice inevitabile, cum ar fi declinul masei musculare cu 1% anual după 30 de ani, disfuncția mitocondrială progresivă și acumularea de celule senescente care secretă factori proinflamatori [10]. Funcția beta celulară scade cu ~0,5% anual după 20 de ani.

Prevalența diabetului crește rapid cu vârsta, fiind de sub 1% la 20 ani, 5% la 40 ani, 15% la 60 ani și peste 25% la 80 ani [10]. Incidența diabetului are un vârf între 65-74 de ani, când converg declinul fiziologic cu acumularea factorilor de risc. Diabetul la vârstnic are ca particularități un debut insidios, adesea mascat de alte morbidități, risc crescut de hipoglicemie și risc mai mare de complicații. Paradoxal, diabetul cu debut după 75 de ani are prognostic mai bun și poate fi îngrijit cu ținte glicemice mai relaxate (HbA1c 7,5-8%), prioritizând calitatea vieții și evitarea hipoglicemiei față de controlul strict [10].

Diferențele etnice în diabetul de tip 2 sunt o realitate [12]. Comparativ cu populația caucaziană, riscul este dublu la afro-americani, 2,5X la hispanici, 3X la sud-asiatici și nativi americani, atingând prevalențe extreme, de 50%, la indienii Pima (USA). Asiaticii prezintă risc crescut de diabet la IMC cu 5 kg/m² mai mic și vârstă cu 10 ani mai tânără. Ei au in plus un fenotip distinct, cu mai multă adipozitate viscerală, deficit beta-secretor mai sever și progresie mai rapidă spre tratament cu insulină [11].

Diferențele între diverse etnii reflectă interacțiunea complexă între predispoziție genetică, adaptări evolutive (genele economizatoare avantajoase istoric devin dezavantajoase în mediul modern), factori epigenetici (de ex. programare fetală prin malnutriție maternă urmată de exces caloric postnatal) și determinanți socioeconomici (acces inegal la alimentație sănătoasă, servicii medicale și educație) [1]. Răspunsul la tratament variază de asemenea între etnii. Asiaticii răspund mai bine la inhibitori DPP-4, iar nativii americani au risc crescut de boală renală cronică diabetică, necesitând screening intensificat pentru aceasta [11].

Alimentele ultraprocesate, bogate în zaharuri adăugate, grăsimi trans și sodiu cresc riscul de diabet cu minim 10% pentru fiecare 10% creștere în aportul caloric din această categorie [12]. Explicația constă în indicele glicemic înalt ce duce la hiperinsulinemie cronică, densitate calorică mare ce promovează supraalimentarea și aditivi care perturbă microbiomul intestinal. Băuturile zaharate (inclusiv cele 100% naturale) cresc riscul de diabet cu 25% per porție zilnică, prin aport masiv de fructoză [13]. Fructoza induce producție hepatică crescută de lipide, cu depunerea lor locală și consecutiv, rezistență la insulină la nivel hepatic.

Carnea roșie procesată (bacon, salam, cârnați) crește riscul de diabet cu 50% per 50g zilnic prin aportul de fier hemic, nitrați/nitriți și produși de glicare avansată, care induc stres oxidativ și inflamație [12]. Cerealele rafinate și orezul alb (peste 5 porții săptămânal) dublează riscul comparativ cu cerealele integrale prin pierderea fibrelor și vitaminelor B. Grăsimile trans industriale (margarină, prăjeli fast-food) cresc riscul cu 40%, chiar la un consum moderat [14]. La polul opus, dieta mediteraneană sau dieta DASH reduc incidența diabetului cu 20-23% [22].

Stresul psihosocial cronic activează axa hipotalamo-hipofizo-suprarenaliană și sistemul nervos simpatic, crescând cortizolul și catecolaminele [15]. Acești hormoni induc rezistență la insulină prin stimularea producției hepatice de glucoză, inhibarea captării musculare de glucoză, eliberare de acizi grași liberi din țesutul adipos și redistribuirea adipozității spre pattern visceral (periculos) [15]. Cortizolul crescut cronic se asociază cu dublarea riscului de diabet.

Mecanismele de adaptare comportamentală pot amplifica riscul de diabet. Stresul cronic duce la alimentație pe fond emoțional, cu preferință pentru alimente dense caloric ("alimente de confort"), sedentarism prin fatigabilitate și lipsă de chef, somn insuficient sau fragmentat (alterează metabolismul glucozei) și complianță redusă la recomandările de stil de viață sănătos [14]. Stresul ocupațional crește incidența diabetului, iar depresia dublează și ea riscul de diabet. Interesant este că apariția diabetului dublează riscul de apariție ulterioară a depresiei (efectul pare bidirecțional) [15]. Intervențiile de reducere a stresului (de ex. mindfulness) îmbunătățesc controlul glicemic cu 0,5% pe HbA1c, demonstrând astfel potențialul terapeutic al managementului stresului.

Fumatul crește riscul de diabet de tip 2 cu 40-60% la fumătorii activi, ajungând la dublare la marii fumători (peste 25 țigări/zi), și îl crește cu 14-20% la foști fumători [16]. Efectul este proporțional cu doza. Nicotina induce rezistență la acțiunea insulinei prin activare simpatică și eliberarea de acizi grași liberi din țesutul adipos, monoxidul de carbon induce o ușoară hipoxie tisulară cronică, iar cadmiul și hidrocarburile policiclice induc stres oxidativ la nivel pancreatic [17]. Renunțarea la fumat poate inițial să crească temporar riscul de diabet prin creștere ponderală, dar beneficiul pe termen lung depășește acest risc tranzitor [16].

Alcoolul are relație în formă de U cu diabetul [18]. Se pare că un consum moderat (maxim o unitate zilnic) reduce riscul de diabet prin îmbunătățirea sensibilității la insulină și creșterea adiponectinei, dar consumul excesiv (peste două unități zilnic sau mult odată) crește riscul prin pancreatită cronică, steatoză hepatică și malnutriție. Berea și băuturile dulci alcoolice conferă un risc mai mare prin carbohidrații adăugați. Vinul roșu pare protector prin polifenoli [21]. Renunțarea la alcool la foști consumatori importanți reduce treptat riscul de diabet, dar acesta va rămâne mai ridicat față de populația generală pentru tot restul vieții lor. Pattern-ul mediteranean de consum (constant, foarte mic) scade puțin riscul asociat alcoolului comparativ cu pattern-ul nordic (episodic, excesiv) [18].

Glucocorticoizii sunt cei mai diabetogeni, crescând ușor glicemia la două treimi din pacienți și inducând diabet la 20% dintre ei [19]. Principalele mecanisme prin care glucocorticoizii cresc glicemia includ stimularea producției hepatice de glucoză, inhibarea secreției și acțiunii insulinei și redistribuirea grăsimii spre pattern cușingoid (pe trunchi și ceafă). Riscul de diabet crește cu doza (de la 7,5 mg prednisolon sau echivalent) și durata (de la 3 luni). Diabetul indus de glucocorticoizi poate persista după oprirea acestora în aproximativ un sfert din cazuri [19]. Statinele cresc ușor riscul de diabet prin reducerea secreției de insulină și captării musculare de glucoză, dar beneficiile cardiovasculare sunt atât de mari încât administrarea lor neîntreruptă este foarte utilă [19].

Antipsihioticele atipice (olanzapină, clozapină, quetiapină) cresc riscul de trei ori prin creștere ponderală (în medie 10 kg) și efect direct beta citotoxic [19]. Diureticele tiazidice în doze mari (peste 25 mg hidroclorotiazidă) cresc riscul cu 30% prin pierdere de potasiu. Beta-blocantele neselective maschează hipoglicemia și reduc ușor sensibilitatea la insulină. Inhibitorii de protează (tratament HIV), tacrolimus (medicație post-transplant) și acid nicotinic în doze farmacologice sunt alte clase cu risc asociat de diabet necesitând monitorizare glicemică la inițiere și eventual ajustări de doză [19].