📘 Facteurs de risque et causes du diabète de type 2

Les principaux facteurs de risque non modifiables incluent les antécédents familiaux positifs (3X avec un parent affecté, 5-6X pour les deux), l'âge au-dessus de 45 ans (l'incidence double à chaque décennie), l'ethnicité à haut risque (Sud-Asiatiques, Africains, Hispaniques, Amérindiens), les antécédents de diabète gestationnel (le risque atteint 50 % à long terme) et le syndrome des ovaires polykystiques (3X) [1]. Les modifications génétiques déjà connues n'expliquent que 20 % de la susceptibilité, avec TCF7L2 conférant le plus grand risque individuel [2].

Les principaux facteurs modifiables sont l'obésité abdominale (tour de taille au-dessus de 102 cm chez les hommes et 88 cm chez les femmes => 5X), la sédentarité (moins de 150 minutes d'activité physique d'intensité modérée par semaine => 2X) et un régime riche en glucides raffinés et graisses saturées [3]. Les principaux marqueurs biochimiques prédictifs sont le prédiabète (10 % de progression annuelle vers le diabète), les triglycérides au-dessus de 250 mg/dl (2,8 mmol/L) et le HDL en dessous de 35 mg/dl (0,9 mmol/L) [1].

L'obésité, en particulier la distribution viscérale du tissu adipeux, augmente progressivement la résistance à l'action de l'insuline [4]. Cela est dû à la libération par le tissu adipeux d'acides gras libres qui, arrivés dans les muscles et le foie, interfèrent avec la signalisation de l'insuline par l'accumulation de métabolites lipidiques toxiques (par ex. céramides, diacylglycérol). Les adipocytes hypertrophiés (gonflés) sécrètent un profil altéré d'adipokines, créant un environnement d'inflammation chronique de bas grade qui perturbe davantage le métabolisme du glucose [5].

Le risque de diabète augmente avec l'IMC. En général, chaque kg supplémentaire augmente le risque de 5 %, avec de larges variations individuelles [5]. Paradoxalement, 10 % des patients de type 2 ont un poids normal, mais ont en revanche une adiposité viscérale accrue détectable par DEXA ou IRM. Certains d'entre eux ont en fait un diabète de type 1, forme LADA. La perte de 10 % du poids améliore considérablement la sensibilité à l'insuline, et une perte soutenue de plus de 15 kg peut induire une rémission chez la majorité des cas récemment diagnostiqués [6]. Cela s'obtient par l'amélioration de la lipotoxicité et la récupération de la fonction des cellules bêta.

Le diabète de type 2 a une composante héréditaire forte, avec un risque de 50 % chez les jumeaux (l'un déjà affecté), la concordance chez les jumeaux monozygotes atteignant 80 % [7]. Le risque au cours de la vie est de 40 % avec un parent affecté (plus élevé si c'est la mère), 70 % avec les deux parents diabétiques et environ 15 % avec un frère ou une sœur affecté(e) (sans parents). La transmission génétique est complexe, avec plus de 400 variantes génétiques communes identifiées, mais qui n'expliquent que 20 % de la susceptibilité, le reste étant des variantes rares à effet important ou des interactions gène-environnement encore non découvertes [1].

L'agrégation familiale reflète non seulement des gènes communs mais aussi un environnement commun, avec des habitudes alimentaires, un niveau d'activité physique, un statut socio-économique et un accès aux services médicaux similaires. L'épigénétique joue également un rôle important. L'exposition intra-utérine à l'hyperglycémie maternelle programme le métabolisme fœtal, augmentant le risque de diabète de 30 % [1]. Après la naissance, les modifications épigénétiques induites par l'alimentation et le mode de vie peuvent être transmises aux descendants. Le dépistage des familles avec un membre affecté de diabète identifie la présence de prédiabète chez jusqu'à la moitié des parents du premier degré. Cela permet une intervention préventive sur le mode de vie, qui peut réduire la progression vers le diabète de 58 % [8].

La sédentarité, définie comme moins de 5000 pas quotidiens ou plus de huit heures en position assise, double le risque de diabète, indépendamment de l'activité physique déployée pendant le reste du temps [9]. Les principaux mécanismes seraient la diminution de la masse musculaire métaboliquement active, la réduction de la densité mitochondriale et la down-régulation des transporteurs de glucose dans les muscles. Chaque heure supplémentaire passée devant la télévision augmente le risque de diabète de 10 % [20], et remplacer 30 minutes de sédentarité par une marche légère réduit le risque d'au moins 10 % [9].

L'inactivité physique altère considérablement le métabolisme de l'organisme. Après seulement trois jours d'immobilisation, la sensibilité à l'insuline diminue de 30 %, et après deux semaines, vous pouvez déjà développer une intolérance au glucose (prédiabète) [3]. La contraction musculaire active des voies insulino-indépendantes de captation du glucose, qui persistent ensuite 1-2 jours, expliquant ainsi pourquoi l'exercice physique d'intensité modérée réduit l'incidence du diabète. L'interruption de la sédentarité toutes les 30 minutes par trois minutes d'activité légère améliore le contrôle glycémique surtout après les repas [3].

Le vieillissement apporte un risque accru de diabète en raison de processus physiologiques inévitables, tels que le déclin de la masse musculaire de 1 % par an après 30 ans, le dysfonctionnement mitochondrial progressif et l'accumulation de cellules sénescentes sécrétant des facteurs pro-inflammatoires [10]. La fonction des cellules bêta diminue d'environ 0,5 % par an après 20 ans.

La prévalence du diabète augmente rapidement avec l'âge, étant inférieure à 1 % à 20 ans, 5 % à 40 ans, 15 % à 60 ans et plus de 25 % à 80 ans [10]. L'incidence du diabète a un pic entre 65-74 ans, lorsque convergent le déclin physiologique et l'accumulation des facteurs de risque. Le diabète chez la personne âgée a comme particularités un début insidieux, souvent masqué par d'autres morbidités, un risque accru d'hypoglycémie et un risque plus élevé de complications. Paradoxalement, le diabète débutant après 75 ans a un meilleur pronostic et peut être géré avec des cibles glycémiques plus souples (HbA1c 7,5-8 %), priorisant la qualité de vie et l'évitement de l'hypoglycémie par rapport au contrôle strict [10].

Les différences ethniques dans le diabète de type 2 sont une réalité [12]. Comparé à la population caucasienne, le risque est double chez les Afro-Américains, 2,5X chez les Hispaniques, 3X chez les Sud-Asiatiques et les Amérindiens, atteignant des prévalences extrêmes de 50 % chez les Indiens Pima (États-Unis). Les Asiatiques présentent un risque accru de diabète à un IMC inférieur de 5 kg/m² et à un âge plus jeune de 10 ans. Ils ont en plus un phénotype distinct, avec plus d'adiposité viscérale, un déficit de sécrétion bêta plus sévère et une progression plus rapide vers le traitement par insuline [11].

Les différences entre diverses ethnies reflètent l'interaction complexe entre prédisposition génétique, adaptations évolutives (les gènes d'épargne historiquement avantageux deviennent désavantageux dans l'environnement moderne), facteurs épigénétiques (par ex. programmation fœtale par malnutrition maternelle suivie d'excès calorique postnatal) et déterminants socio-économiques (accès inégal à une alimentation saine, aux services médicaux et à l'éducation) [1]. La réponse au traitement varie également entre les ethnies. Les Asiatiques répondent mieux aux inhibiteurs de DPP-4, et les Amérindiens ont un risque accru de maladie rénale chronique diabétique, nécessitant un dépistage intensifié pour celle-ci [11].

Les aliments ultra-transformés, riches en sucres ajoutés, graisses trans et sodium, augmentent le risque de diabète d'au moins 10 % pour chaque augmentation de 10 % de l'apport calorique provenant de cette catégorie [12]. L'explication réside dans l'indice glycémique élevé conduisant à une hyperinsulinémie chronique, une densité calorique élevée favorisant la surconsommation et des additifs perturbant le microbiome intestinal. Les boissons sucrées (y compris celles 100 % naturelles) augmentent le risque de diabète de 25 % par portion quotidienne, par un apport massif de fructose [13]. Le fructose induit une production hépatique accrue de lipides, avec leur dépôt local et, consécutivement, une résistance à l'insuline au niveau hépatique.

La viande rouge transformée (bacon, salami, saucisses) augmente le risque de diabète de 50 % par 50 g quotidiens par l'apport de fer hémique, nitrates/nitrites et produits de glycation avancée, induisant stress oxydatif et inflammation [12]. Les céréales raffinées et le riz blanc (plus de 5 portions hebdomadaires) doublent le risque comparé aux céréales complètes par la perte de fibres et de vitamines B. Les graisses trans industrielles (margarine, fritures fast-food) augmentent le risque de 40 %, même à consommation modérée [14]. À l'opposé, le régime méditerranéen ou le régime DASH réduisent l'incidence du diabète de 20-23 % [22].

Le stress psychosocial chronique active l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien et le système nerveux sympathique, augmentant le cortisol et les catécholamines [15]. Ces hormones induisent une résistance à l'insuline par la stimulation de la production hépatique de glucose, l'inhibition de la captation musculaire de glucose, la libération d'acides gras libres du tissu adipeux et la redistribution de l'adiposité vers un pattern viscéral (dangereux) [15]. Le cortisol chroniquement élevé est associé à un doublement du risque de diabète.

Les mécanismes d'adaptation comportementale peuvent amplifier le risque de diabète. Le stress chronique conduit à une alimentation émotionnelle, avec une préférence pour les aliments denses en calories (« aliments réconfortants »), à la sédentarité par fatigabilité et manque de motivation, à un sommeil insuffisant ou fragmenté (altère le métabolisme du glucose) et à une compliance réduite aux recommandations de mode de vie sain [14]. Le stress professionnel augmente l'incidence du diabète, et la dépression double également le risque de diabète. Fait intéressant, l'apparition du diabète double le risque d'apparition ultérieure de dépression (l'effet semble bidirectionnel) [15]. Les interventions de réduction du stress (par ex. mindfulness) améliorent le contrôle glycémique de 0,5 % sur l'HbA1c, démontrant ainsi le potentiel thérapeutique de la gestion du stress.

Le tabagisme augmente le risque de diabète de type 2 de 40-60 % chez les fumeurs actifs, atteignant le doublement chez les gros fumeurs (plus de 25 cigarettes/jour), et l'augmente de 14-20 % chez les anciens fumeurs [16]. L'effet est proportionnel à la dose. La nicotine induit une résistance à l'action de l'insuline par activation sympathique et libération d'acides gras libres du tissu adipeux, le monoxyde de carbone induit une légère hypoxie tissulaire chronique, et le cadmium et les hydrocarbures polycycliques induisent un stress oxydatif au niveau pancréatique [17]. L'arrêt du tabac peut initialement augmenter temporairement le risque de diabète par gain de poids, mais le bénéfice à long terme dépasse ce risque transitoire [16].

L'alcool a une relation en forme de U avec le diabète [18]. Il semble qu'une consommation modérée (maximum une unité quotidienne) réduise le risque de diabète par amélioration de la sensibilité à l'insuline et augmentation de l'adiponectine, mais la consommation excessive (plus de deux unités quotidiennes ou beaucoup en une fois) augmente le risque par pancréatite chronique, stéatose hépatique et malnutrition. La bière et les boissons alcoolisées sucrées confèrent un risque plus élevé par les glucides ajoutés. Le vin rouge semble protecteur par les polyphénols [21]. L'arrêt de l'alcool chez les anciens consommateurs importants réduit progressivement le risque de diabète, mais celui-ci restera plus élevé par rapport à la population générale pour le reste de leur vie. Le pattern méditerranéen de consommation (constant, très faible) diminue légèrement le risque associé à l'alcool comparé au pattern nordique (épisodique, excessif) [18].

Les glucocorticoïdes sont les plus diabétogènes, augmentant légèrement la glycémie chez deux tiers des patients et induisant le diabète chez 20 % d'entre eux [19]. Les principaux mécanismes par lesquels les glucocorticoïdes augmentent la glycémie incluent la stimulation de la production hépatique de glucose, l'inhibition de la sécrétion et de l'action de l'insuline et la redistribution de la graisse vers un pattern cushingoïde (sur le tronc et la nuque). Le risque de diabète augmente avec la dose (à partir de 7,5 mg de prednisolone ou équivalent) et la durée (à partir de 3 mois). Le diabète induit par les glucocorticoïdes peut persister après leur arrêt dans environ un quart des cas [19]. Les statines augmentent légèrement le risque de diabète par réduction de la sécrétion d'insuline et de la captation musculaire de glucose, mais les bénéfices cardiovasculaires sont si importants que leur administration ininterrompue est très utile [19].

Les antipsychotiques atypiques (olanzapine, clozapine, quétiapine) augmentent le risque de trois fois par gain de poids (en moyenne 10 kg) et effet direct bêta-cytotoxique [19]. Les diurétiques thiazidiques à fortes doses (plus de 25 mg d'hydrochlorothiazide) augmentent le risque de 30 % par perte de potassium. Les bêta-bloquants non sélectifs masquent l'hypoglycémie et réduisent légèrement la sensibilité à l'insuline. Les inhibiteurs de protéase (traitement VIH), le tacrolimus (médication post-transplantation) et l'acide nicotinique à doses pharmacologiques sont d'autres classes à risque associé de diabète nécessitant une surveillance glycémique à l'initiation et éventuellement des ajustements de dose [19].