Fatores de risco e causas da diabetes tipo 2

Os principais fatores de risco não modificáveis incluem:

• a história familiar positiva — 3 vezes mais com um progenitor afetado, 5-6 vezes para ambos;
• a idade acima de 45 anos — a incidência duplica a cada década;
• a etnia de alto risco — sul-asiáticos, africanos, hispânicos, nativos americanos;
• os antecedentes de diabetes gestacional — o risco atinge 50% a longo prazo;
• a síndrome dos ovários poliquísticos — risco 3 vezes mais elevado [1].

As alterações genéticas explicam apenas 20% da suscetibilidade, sendo o TCF7L2 o que confere o maior risco individual, como mostra a figura abaixo [2].

Os principais fatores modificáveis são a obesidade abdominal, o sedentarismo e a dieta rica em hidratos de carbono refinados e gorduras saturadas [3]. A obesidade abdominal significa um perímetro da cintura acima de 102 cm nos homens e 88 cm nas mulheres (risco 5 vezes maior). O sedentarismo significa menos de 150 minutos de atividade física de intensidade moderada por semana (risco duplo). Os principais marcadores bioquímicos preditivos são a pré-diabetes (10% de progressão anual para diabetes), os triglicéridos acima de 250 mg/dL (2,8 mmol/L) e o HDL abaixo de 35 mg/dL (0,9 mmol/L) [1].

A obesidade, em especial a distribuição visceral do tecido adiposo, aumenta gradualmente a resistência à ação da insulina [4]. Tal deve-se à libertação de ácidos gordos livres a partir do tecido adiposo. Ao chegarem ao músculo e ao fígado, estes interferem com a ação da insulina através da acumulação de metabolitos lipídicos tóxicos (por exemplo, ceramidas, diacilglicerol). Os adipócitos hipertrofiados (inchados) secretam um perfil alterado de adipoquinas, criando um ambiente de inflamação crónica de baixo grau, que perturba ainda mais o metabolismo da glicose [5]. O risco de diabetes aumenta com o IMC. Em geral, cada kg a mais aumenta o risco em 5%, com amplas variações individuais [5].

Paradoxalmente, 10% dos pacientes com DM tipo 2 têm peso normal, mas apresentam, em vez disso, adiposidade visceral aumentada, detetável por DEXA (uma técnica de imagem que mede a composição corporal) ou RMN, exames raramente usados na prática corrente para este fim. Alguns deles têm na verdade DM tipo 1, na forma LADA. A perda de 10% do peso melhora significativamente a sensibilidade à insulina. A perda sustentada de mais de 15 kg pode induzir remissão na maioria dos casos recentemente diagnosticados [6]. Tal consegue-se através da melhoria da lipotoxicidade e da recuperação da função das células beta.

A diabetes tipo 2 tem uma componente hereditária forte, com um risco de 50% para o outro gémeo quando um já está afetado, e nos gémeos monozigóticos (idênticos, com os mesmos genes) a concordância sobe aos 80% [7]. O risco ao longo da vida é de 40% com um progenitor afetado, sendo maior se for a mãe. Chega a 70% com ambos os pais com diabetes e a aproximadamente 15% com um irmão afetado (sem pais). A transmissão genética é complexa, com mais de 400 variantes genéticas comuns identificadas. Estas explicam, porém, apenas 20% da suscetibilidade, sendo o restante atribuível a variantes raras de grande efeito ou a interações gene-ambiente ainda por descobrir [1].

A agregação familiar reflete não apenas genes comuns, mas também um ambiente comum, com hábitos alimentares, nível de atividade física, estatuto socioeconómico e acesso a serviços médicos semelhantes. A epigenética também desempenha um papel importante. A exposição intrauterina à hiperglicemia materna programa o metabolismo fetal, aumentando o risco de diabetes em 30% [1]. Após o nascimento, as alterações epigenéticas induzidas pela dieta e pelo estilo de vida podem ser transmitidas aos descendentes. O rastreio de famílias com um membro afetado por diabetes identifica a presença de pré-diabetes em até metade dos familiares de primeiro grau. Tal permite a intervenção preventiva no estilo de vida, que pode reduzir a progressão para diabetes em 58% [8].

O sedentarismo, definido como menos de 5000 passos diários ou mais de oito horas sentado, duplica o risco de diabetes, independentemente da atividade física realizada no restante tempo [9]. Os principais mecanismos seriam a diminuição da massa muscular metabolicamente ativa, a redução da densidade mitocondrial e a down-regulação dos transportadores de glicose no músculo (a diminuição do seu número). Cada hora adicional a ver televisão aumenta o risco de diabetes em 10%, e substituir 30 minutos de sedentarismo por caminhada ligeira reduz o risco em pelo menos 10% [9] [10].

A inatividade física altera significativamente o metabolismo do organismo. Após apenas três dias de imobilização, a sensibilidade à insulina diminui 30%, e ao fim de duas semanas já se pode desenvolver intolerância à glicose (pré-diabetes) [3]. A contração muscular ativa vias insulino-independentes de captação de glicose, que persistem depois 1-2 dias, explicando assim por que o exercício físico de intensidade moderada reduz a incidência de diabetes. A interrupção do sedentarismo a cada 30 minutos com três minutos de atividade ligeira melhora o controlo glicémico, sobretudo após as refeições [3].

O envelhecimento traz um risco aumentado de diabetes, através de processos fisiológicos inevitáveis. Entre eles contam-se o declínio da massa muscular de 1% ao ano após os 30 anos, a disfunção mitocondrial progressiva e a acumulação de células senescentes [11]. Estas últimas secretam fatores pró-inflamatórios. A função das células beta diminui ~0,5% ao ano após os 20 anos. A prevalência de diabetes aumenta rapidamente com a idade, sendo inferior a 1% aos 20 anos, 5% aos 40 anos, 15% aos 60 anos e até 40% aos 80 anos [12].

A incidência de diabetes tem um pico entre os 65-74 anos, quando convergem o declínio fisiológico e a acumulação dos fatores de risco. A diabetes no idoso tem como particularidades um início insidioso, frequentemente mascarado por outras morbilidades, um risco aumentado de hipoglicemia e um maior risco de complicações. Paradoxalmente, a diabetes com início após os 75 anos tem melhor prognóstico. Pode ser gerida com metas glicémicas mais flexíveis (HbA1c 7,5-8%, ou seja, 58-64 mmol/mol), que privilegiam a qualidade de vida e a prevenção da hipoglicemia em detrimento do controlo rigoroso [10].

As diferenças étnicas na diabetes tipo 2 são uma realidade [13]. Comparativamente à população caucasiana, o risco é duas vezes maior nos afro-americanos, 2,5 vezes nos hispânicos, 3 vezes nos sul-asiáticos e nos nativos americanos, atingindo prevalências extremas, de 50%, nos índios Pima (EUA). Os asiáticos apresentam um risco aumentado de diabetes com um IMC 5 kg/m² mais baixo e uma idade 10 anos mais jovem. Têm ainda um fenótipo distinto, com mais adiposidade visceral, um défice beta-secretor mais grave e uma progressão mais rápida para o tratamento com insulina [10].

As diferenças entre as diversas etnias refletem a interação complexa entre a predisposição genética, as adaptações evolutivas (os genes «poupadores», que favoreciam a acumulação de reservas de gordura e eram uma vantagem quando o alimento era escasso, tornam-se desvantajosos no ambiente moderno), os fatores epigenéticos (por exemplo, a programação fetal por malnutrição materna seguida de excesso calórico pós-natal) e os determinantes socioeconómicos (acesso desigual a alimentação saudável, serviços médicos e educação) [1]. A resposta ao tratamento também varia entre etnias. Os asiáticos respondem melhor aos inibidores da DPP-4 (uma classe de medicamentos antidiabéticos em comprimidos), e os nativos americanos têm um risco aumentado de doença renal crónica diabética, exigindo um rastreio intensificado para esta [14].

Os alimentos ultraprocessados são ricos em açúcares adicionados, gorduras trans e sódio. Aumentam o risco de diabetes em pelo menos 10% por cada 10% de aumento da ingestão calórica proveniente desta categoria [13]. A explicação reside no índice glicémico elevado, que conduz a hiperinsulinemia crónica, na densidade calórica elevada, que promove o excesso alimentar, e nos aditivos que perturbam o microbioma intestinal. As bebidas açucaradas, incluindo os sumos de fruta 100% naturais (sem açúcar adicionado, mas ricos no açúcar da própria fruta), aumentam o risco de diabetes em 25% por porção diária, através do aporte massivo de frutose [10]. A frutose induz uma produção hepática aumentada de lípidos, com a sua deposição local e, consequentemente, resistência à insulina ao nível hepático.

A carne vermelha processada (bacon, salame, salsichas) aumenta o risco de diabetes em 50% por cada 50 g diários [13]. Este efeito resulta do aporte de ferro hémico, nitratos/nitritos e produtos de glicação avançada, que induzem stress oxidativo e inflamação. Os cereais refinados e o arroz branco (mais de 5 porções por semana) duplicam o risco comparativamente aos cereais integrais, pela perda de fibras e de vitaminas B. As gorduras trans industriais (fritos de fast-food, produtos de pastelaria) aumentam o risco em 40%, mesmo com um consumo moderado [15]. No polo oposto, a dieta mediterrânica ou a dieta DASH reduzem a incidência de diabetes em 20-23% [16].

O stress psicossocial crónico ativa o eixo hipotálamo-hipófise-suprarrenal (o sistema pelo qual o cérebro ordena às glândulas suprarrenais que libertem hormonas de stress) e o sistema nervoso simpático, aumentando o cortisol e as catecolaminas [17]. Estas hormonas induzem resistência à insulina por vários mecanismos. Estimulam a produção hepática de glicose, inibem a captação muscular de glicose, libertam ácidos gordos livres do tecido adiposo e redistribuem a adiposidade para um padrão visceral (perigoso) [18]. O cortisol cronicamente elevado associa-se à duplicação do risco de diabetes. Os mecanismos de adaptação comportamental podem amplificar o risco de diabetes.

O stress crónico conduz à alimentação por motivos emocionais, com preferência por alimentos densos em calorias («alimentos de conforto»). Seguem-se o sedentarismo por fadiga e falta de motivação e ainda o sono insuficiente ou fragmentado, que altera o metabolismo da glicose. Junta-se a adesão reduzida às recomendações de estilo de vida saudável [17]. O stress ocupacional aumenta a incidência de diabetes, e a depressão aumenta o risco de diabetes em cerca de 18% [19]. A ligação existe nos dois sentidos: o aparecimento da diabetes aumenta em cerca de 24% o risco de uma depressão posterior [18][20]. As intervenções de redução do stress (por exemplo, mindfulness) melhoram o controlo glicémico, com uma descida da HbA1c de 0,5 pontos percentuais, demonstrando assim o potencial terapêutico da gestão do stress.

O tabagismo aumenta o risco de diabetes tipo 2 em 40-60% nos fumadores ativos, chegando a duplicar nos grandes fumadores (mais de 25 cigarros/dia). Nos ex-fumadores, o risco mantém-se aumentado em 14-20% [21]. O efeito é proporcional à dose. A nicotina induz resistência à ação da insulina através da ativação simpática e da libertação de ácidos gordos livres do tecido adiposo. O monóxido de carbono induz uma ligeira hipoxia tecidular crónica. O cádmio e os hidrocarbonetos policíclicos induzem stress oxidativo ao nível pancreático [22]. A cessação tabágica pode, inicialmente, aumentar temporariamente o risco de diabetes por aumento ponderal, mas o benefício a longo prazo supera este risco transitório [21].

O consumo excessivo de álcool (mais de duas unidades por dia ou muito de uma só vez) aumenta o risco de diabetes, por pancreatite crónica, esteatose hepática e malnutrição [23]. A cerveja e as bebidas alcoólicas doces conferem um risco maior pelos hidratos de carbono adicionados. A cessação do álcool em ex-consumidores importantes reduz gradualmente o risco de diabetes, mas este permanecerá mais elevado do que na população geral durante o resto das suas vidas. O padrão mediterrânico de consumo (constante, muito reduzido) diminui ligeiramente o risco associado ao álcool, comparativamente ao padrão nórdico (episódico, excessivo) [21].

Os glucocorticoides (a cortisona e os medicamentos aparentados, por exemplo a prednisona) são os mais diabetogénicos. No tratamento prolongado, aumentam ligeiramente a glicemia em dois terços dos pacientes e induzem diabetes em 20% destes [24]. Fazem-no por vários mecanismos. Estimulam a produção hepática de glicose, inibem a secreção e a ação da insulina e redistribuem a gordura para um padrão cushingoide (no tronco e na nuca). O risco de diabetes aumenta com a dose (a partir de 7,5 mg de prednisolona ou equivalente) e com a duração (a partir de 3 meses). Nenhum dos medicamentos abaixo se suspende nem se altera sem o médico que o prescreveu. A diabetes induzida por glucocorticoides pode persistir após a sua suspensão em cerca de um quarto dos casos [22]. As estatinas aumentam ligeiramente o risco de diabetes através da redução da secreção de insulina e da captação muscular de glicose.

Os benefícios cardiovasculares são, no entanto, tão grandes que a sua administração ininterrupta é muito útil [22]. Os antipsicóticos atípicos (olanzapina, clozapina, quetiapina) aumentam o risco em três vezes por aumento ponderal (em média 10 kg) e efeito beta citotóxico direto [22]. Os diuréticos tiazídicos em doses elevadas (mais de 25 mg de hidroclorotiazida) aumentam o risco em 30% por perda de potássio. Os beta-bloqueadores não seletivos mascaram a hipoglicemia e reduzem ligeiramente a sensibilidade à insulina. Os inibidores da protease (tratamento do VIH), o tacrolimus (medicação pós-transplante) e o ácido nicotínico em doses farmacológicas são outras classes com risco associado de diabetes. Exigem monitorização glicémica na iniciação e eventuais ajustes de dose [24].