📘 Fatores de risco e causas da diabetes tipo 2

Os principais fatores de risco não modificáveis incluem histórico familiar positivo (3X com um progenitor afetado, 5-6X para ambos), idade acima de 45 anos (a incidência duplica a cada década), etnia de alto risco (sul-asiáticos, africanos, hispânicos, nativos americanos), antecedentes de diabetes gestacional (o risco atinge 50% a longo prazo) e síndrome dos ovários policísticos (3X) [1]. As modificações genéticas já conhecidas explicam apenas 20% da suscetibilidade, com o TCF7L2 conferindo o maior risco individual [2].

Os principais fatores modificáveis são a obesidade abdominal (perímetro da cintura acima de 102 cm em homens e 88 cm em mulheres => 5X), sedentarismo (menos de 150 minutos de atividade física de intensidade moderada por semana => 2X) e dieta rica em hidratos de carbono refinados e gorduras saturadas [3]. Os principais marcadores bioquímicos preditivos são a pré-diabetes (10% de progressão anual para diabetes), triglicéridos acima de 250 mg/dl (2,8 mmol/L) e HDL abaixo de 35 mg/dl (0,9 mmol/L) [1].

A obesidade, especialmente a distribuição visceral do tecido adiposo, aumenta gradualmente a resistência à ação da insulina [4]. Isto deve-se à libertação de ácidos gordos livres do tecido adiposo, que ao chegarem aos músculos e fígado interferem com a sinalização da insulina através da acumulação de metabolitos lipídicos tóxicos (por exemplo, ceramidas, diacilglicerol). Os adipócitos hipertrofiados (inchados) secretam um perfil alterado de adipocinas, criando um ambiente de inflamação crónica de baixo grau, que perturba ainda mais o metabolismo da glucose [5].

O risco de diabetes aumenta com o IMC. Em geral, cada kg a mais aumenta o risco em 5%, com amplas variações individuais [5]. Paradoxalmente, 10% dos pacientes com tipo 2 têm peso normal, mas apresentam em vez disso adiposidade visceral aumentada detetável por DEXA ou RMN. Alguns deles têm na verdade DM tipo 1, forma LADA. A perda de 10% do peso melhora significativamente a sensibilidade à insulina, e a perda sustentada de mais de 15 kg pode induzir remissão na maioria dos casos recentemente diagnosticados [6]. Isto é conseguido através da melhoria da lipotoxicidade e recuperação da função das células beta.

A diabetes tipo 2 tem um componente hereditário forte, com um risco de 50% em gémeos (um já afetado), a concordância em gémeos monozigóticos atingindo 80% [7]. O risco ao longo da vida é de 40% com um progenitor afetado (maior se for a mãe), 70% com ambos os pais com diabetes e aproximadamente 15% com um irmão afetado (sem pais). A transmissão genética é complexa, com mais de 400 variantes genéticas comuns identificadas, mas que explicam apenas 20% da suscetibilidade, o restante sendo variantes raras com efeito grande ou interações gene-ambiente ainda não descobertas [1].

A agregação familiar reflete não apenas genes comuns mas também ambiente comum, com hábitos alimentares, nível de atividade física, estatuto socioeconómico e acesso a serviços médicos semelhantes. A epigenética também desempenha um papel importante. A exposição intrauterina à hiperglicemia materna programa o metabolismo fetal, aumentando o risco de diabetes em 30% [1]. Após o nascimento, as modificações epigenéticas induzidas pela dieta e estilo de vida podem ser transmitidas aos descendentes. O rastreio de famílias com um membro afetado por diabetes identifica a presença de pré-diabetes em até metade dos familiares de primeiro grau. Isto permite a intervenção preventiva no estilo de vida, que pode reduzir a progressão para diabetes em 58% [8].

O sedentarismo, definido como menos de 5000 passos diários ou mais de oito horas sentado, duplica o risco de diabetes, independentemente da atividade física realizada no resto do tempo [9]. Os principais mecanismos seriam a diminuição da massa muscular metabolicamente ativa, redução da densidade mitocondrial e down-regulação dos transportadores de glucose no músculo. Cada hora adicional passada em frente à televisão aumenta o risco de diabetes em 10% [20], e a substituição de 30 minutos de sedentarismo por caminhada ligeira reduz o risco em pelo menos 10% [9].

A inatividade física altera significativamente o metabolismo do organismo. Após apenas três dias de imobilização, a sensibilidade à insulina diminui 30%, e após duas semanas já se pode desenvolver intolerância à glucose (pré-diabetes) [3]. A contração muscular ativa vias insulino-independentes de captação de glucose, que persistem posteriormente 1-2 dias, explicando assim porque o exercício físico de intensidade moderada reduz a incidência de diabetes. A interrupção do sedentarismo a cada 30 minutos com três minutos de atividade ligeira melhora o controlo glicémico especialmente após as refeições [3].

O envelhecimento traz um risco aumentado de diabetes devido a processos fisiológicos inevitáveis, como o declínio da massa muscular de 1% anualmente após os 30 anos, disfunção mitocondrial progressiva e acumulação de células senescentes que secretam fatores pró-inflamatórios [10]. A função das células beta diminui ~0,5% anualmente após os 20 anos.

A prevalência de diabetes aumenta rapidamente com a idade, sendo inferior a 1% aos 20 anos, 5% aos 40 anos, 15% aos 60 anos e superior a 25% aos 80 anos [10]. A incidência de diabetes tem um pico entre 65-74 anos, quando convergem o declínio fisiológico com a acumulação de fatores de risco. A diabetes em idosos tem como particularidades um início insidioso, frequentemente mascarado por outras morbilidades, risco aumentado de hipoglicemia e maior risco de complicações. Paradoxalmente, a diabetes com início após os 75 anos tem melhor prognóstico e pode ser gerida com metas glicémicas mais relaxadas (HbA1c 7,5-8%), priorizando a qualidade de vida e evitação de hipoglicemia em vez do controlo rigoroso [10].

As diferenças étnicas na diabetes tipo 2 são uma realidade [12]. Comparado com a população caucasiana, o risco é duplo em afro-americanos, 2,5X em hispânicos, 3X em sul-asiáticos e nativos americanos, atingindo prevalências extremas, de 50%, nos índios Pima (EUA). Os asiáticos apresentam risco aumentado de diabetes com IMC 5 kg/m² menor e idade 10 anos mais jovem. Eles têm além disso um fenótipo distinto, com mais adiposidade visceral, défice beta-secretor mais severo e progressão mais rápida para tratamento com insulina [11].

As diferenças entre diversas etnias refletem a interação complexa entre predisposição genética, adaptações evolutivas (os genes poupadores vantajosos historicamente tornam-se desvantajosos no ambiente moderno), fatores epigenéticos (por exemplo, programação fetal através de malnutrição materna seguida de excesso calórico pós-natal) e determinantes socioeconómicos (acesso desigual a alimentação saudável, serviços médicos e educação) [1]. A resposta ao tratamento também varia entre etnias. Os asiáticos respondem melhor aos inibidores DPP-4, e os nativos americanos têm risco aumentado de doença renal crónica diabética, necessitando de rastreio intensificado para esta [11].

Os alimentos ultraprocessados, ricos em açúcares adicionados, gorduras trans e sódio aumentam o risco de diabetes em pelo menos 10% por cada 10% de aumento na ingestão calórica desta categoria [12]. A explicação consiste no índice glicémico elevado que leva a hiperinsulinemia crónica, densidade calórica elevada que promove o excesso alimentar e aditivos que perturbam o microbioma intestinal. As bebidas açucaradas (incluindo as 100% naturais) aumentam o risco de diabetes em 25% por porção diária, através do aporte massivo de frutose [13]. A frutose induz produção hepática aumentada de lípidos, com a sua deposição local e consequente resistência à insulina ao nível hepático.

A carne vermelha processada (bacon, salame, salsichas) aumenta o risco de diabetes em 50% por 50g diários através do aporte de ferro hémico, nitratos/nitritos e produtos de glicação avançada, que induzem stress oxidativo e inflamação [12]. Os cereais refinados e o arroz branco (mais de 5 porções semanais) duplicam o risco comparado com os cereais integrais através da perda de fibras e vitaminas B. As gorduras trans industriais (margarina, fritos de fast-food) aumentam o risco em 40%, mesmo com consumo moderado [14]. No polo oposto, a dieta mediterrânica ou a dieta DASH reduzem a incidência de diabetes em 20-23% [22].

O stress psicossocial crónico ativa o eixo hipotálamo-hipófise-suprarrenal e o sistema nervoso simpático, aumentando o cortisol e as catecolaminas [15]. Estas hormonas induzem resistência à insulina através da estimulação da produção hepática de glucose, inibição da captação muscular de glucose, libertação de ácidos gordos livres do tecido adiposo e redistribuição da adiposidade para padrão visceral (perigoso) [15]. O cortisol elevado cronicamente associa-se à duplicação do risco de diabetes.

Os mecanismos de adaptação comportamental podem amplificar o risco de diabetes. O stress crónico leva a alimentação emocional, com preferência por alimentos densos caloricamente ("alimentos de conforto"), sedentarismo por fadigabilidade e falta de motivação, sono insuficiente ou fragmentado (altera o metabolismo da glucose) e compliance reduzida às recomendações de estilo de vida saudável [14]. O stress ocupacional aumenta a incidência de diabetes, e a depressão também duplica o risco de diabetes. Interessante é que o aparecimento de diabetes duplica o risco de aparecimento posterior de depressão (o efeito parece bidirecional) [15]. As intervenções de redução de stress (por exemplo, mindfulness) melhoram o controlo glicémico em 0,5% na HbA1c, demonstrando assim o potencial terapêutico da gestão do stress.

O tabagismo aumenta o risco de diabetes tipo 2 em 40-60% em fumadores ativos, alcançando a duplicação em grandes fumadores (mais de 25 cigarros/dia), e aumenta-o em 14-20% em ex-fumadores [16]. O efeito é proporcional à dose. A nicotina induz resistência à ação da insulina através de ativação simpática e libertação de ácidos gordos livres do tecido adiposo, o monóxido de carbono induz uma ligeira hipoxia tecidular crónica, e o cádmio e os hidrocarbonetos policíclicos induzem stress oxidativo ao nível pancreático [17]. A cessação tabágica pode inicialmente aumentar temporariamente o risco de diabetes através do aumento de peso, mas o benefício a longo prazo supera este risco transitório [16].

O álcool tem uma relação em forma de U com a diabetes [18]. Parece que um consumo moderado (máximo uma unidade diária) reduz o risco de diabetes através da melhoria da sensibilidade à insulina e aumento da adiponectina, mas o consumo excessivo (mais de duas unidades diárias ou muito de uma vez) aumenta o risco através de pancreatite crónica, esteatose hepática e malnutrição. A cerveja e as bebidas alcoólicas doces conferem um risco maior através dos hidratos de carbono adicionados. O vinho tinto parece protetor através dos polifenóis [21]. A cessação de álcool em ex-consumidores importantes reduz gradualmente o risco de diabetes, mas este permanecerá mais elevado face à população geral para o resto das suas vidas. O padrão mediterrânico de consumo (constante, muito pequeno) diminui ligeiramente o risco associado ao álcool comparado com o padrão nórdico (episódico, excessivo) [18].

Os glucocorticoides são os mais diabetogénicos, aumentando ligeiramente a glicemia em dois terços dos pacientes e induzindo diabetes em 20% deles [19]. Os principais mecanismos pelos quais os glucocorticoides aumentam a glicemia incluem estimulação da produção hepática de glucose, inibição da secreção e ação da insulina e redistribuição da gordura para padrão cushingoide (no tronco e nuca). O risco de diabetes aumenta com a dose (a partir de 7,5 mg de prednisolona ou equivalente) e duração (a partir de 3 meses). A diabetes induzida por glucocorticoides pode persistir após a sua suspensão em aproximadamente um quarto dos casos [19]. As estatinas aumentam ligeiramente o risco de diabetes através da redução da secreção de insulina e captação muscular de glucose, mas os benefícios cardiovasculares são tão grandes que a sua administração ininterrupta é muito útil [19].

Os antipsicóticos atípicos (olanzapina, clozapina, quetiapina) aumentam o risco três vezes através de aumento de peso (em média 10 kg) e efeito direto beta citotóxico [19]. Os diuréticos tiazídicos em doses elevadas (mais de 25 mg de hidroclorotiazida) aumentam o risco em 30% através de perda de potássio. Os beta-bloqueadores não seletivos mascaram a hipoglicemia e reduzem ligeiramente a sensibilidade à insulina. Os inibidores de protease (tratamento HIV), tacrolimus (medicação pós-transplante) e ácido nicotínico em doses farmacológicas são outras classes com risco associado de diabetes necessitando de monitorização glicémica na iniciação e eventual ajustes de dose [19].