Faktor risiko dan penyebab diabetes tipe 2

Faktor risiko utama yang tidak dapat diubah meliputi:

• riwayat keluarga yang positif — 3 kali lebih besar bila satu orang tua terkena, 5–6 kali bila keduanya;
• usia di atas 45 tahun — insidensinya berlipat ganda setiap dekade;
• etnis dengan risiko tinggi — orang Asia Selatan, Afrika, Hispanik, penduduk asli Amerika;
• riwayat diabetes melitus gestasional — risikonya mencapai 50% dalam jangka panjang;
• sindrom ovarium polikistik — risiko 3 kali lebih besar [1].

Perubahan genetik hanya menjelaskan 20% kerentanan, dengan TCF7L2 yang memberikan risiko perorangan terbesar, seperti yang ditunjukkan gambar di bawah [2].

Faktor utama yang dapat diubah adalah obesitas perut, kurang gerak, serta pola makan yang tinggi karbohidrat olahan dan lemak jenuh [3]. Obesitas perut berarti lingkar pinggang di atas 102 cm pada pria dan 88 cm pada wanita (risiko 5 kali lebih besar). Kurang gerak berarti aktivitas fisik intensitas sedang kurang dari 150 menit per minggu (risiko dua kali lipat). Penanda biokimia utama yang bersifat prediktif adalah prediabetes (progresi 10% per tahun menuju diabetes), trigliserida di atas 250 mg/dL (2,8 mmol/L), dan HDL di bawah 35 mg/dL (0,9 mmol/L) [1].

Obesitas, terutama penyebaran jaringan lemak di rongga perut (viseral), secara bertahap meningkatkan resistensi terhadap kerja insulin [4]. Hal itu terjadi karena jaringan lemak melepaskan asam lemak bebas. Setelah sampai di otot dan hati, asam lemak bebas mengganggu kerja insulin melalui penumpukan metabolit lemak yang beracun (misalnya seramid, diasilgliserol). Sel lemak yang membesar (menggembung) menghasilkan profil adipokin yang berubah, sehingga tercipta lingkungan peradangan kronik derajat rendah yang semakin mengacaukan metabolisme glukosa [5]. Risiko diabetes meningkat seiring indeks massa tubuh. Secara umum, setiap kg tambahan menaikkan risiko sebesar 5%, dengan variasi antarindividu yang lebar [5].

Paradoksnya, 10% pasien diabetes tipe 2 memiliki berat badan normal, tetapi sebagai gantinya mempunyai lemak viseral yang meningkat, yang dapat dideteksi dengan DEXA (pemindaian yang mengukur komposisi tubuh) atau MRI, pemeriksaan yang jarang dipakai dalam praktik sehari-hari untuk tujuan ini. Sebagian dari mereka sebenarnya mengidap diabetes tipe 1 bentuk LADA. Penurunan 10% berat badan memperbaiki sensitivitas insulin secara bermakna, sedangkan penurunan lebih dari 15 kg yang dipertahankan dapat menimbulkan remisi pada sebagian besar kasus yang baru didiagnosis [6]. Hal itu tercapai melalui perbaikan lipotoksisitas dan pemulihan fungsi sel beta.

Diabetes tipe 2 memiliki komponen keturunan yang kuat, dengan risiko 50% bagi saudara kembar yang lain apabila salah satunya sudah terkena, sedangkan pada kembar monozigot (identik, dengan gen yang sama) kesesuaiannya naik hingga 80% [7]. Risiko sepanjang hidup adalah 40% bila satu orang tua terkena, lebih besar bila ibu yang terkena. Angkanya mencapai 70% bila kedua orang tua mengidap diabetes dan sekitar 15% bila seorang saudara kandung terkena (tanpa orang tua). Penurunan genetiknya rumit, dengan lebih dari 400 varian gen umum yang sudah dikenali. Namun semuanya hanya menjelaskan 20% kerentanan, sedangkan sisanya berupa varian langka dengan efek besar atau interaksi gen–lingkungan yang belum ditemukan [1].

Pengelompokan dalam keluarga tidak hanya mencerminkan gen yang sama, tetapi juga lingkungan yang sama, dengan kebiasaan makan, tingkat aktivitas fisik, keadaan sosial ekonomi, dan akses ke layanan kesehatan yang serupa. Epigenetika juga berperan penting. Paparan hiperglikemia ibu di dalam rahim memprogram metabolisme janin dan menaikkan risiko diabetes sebesar 30% [1]. Setelah lahir, perubahan epigenetik yang ditimbulkan oleh pola makan dan gaya hidup dapat diturunkan kepada anak cucu. Penapisan keluarga yang salah satu anggotanya terkena diabetes menemukan prediabetes pada hingga separuh kerabat derajat pertama. Hal ini memungkinkan tindakan pencegahan pada gaya hidup, yang dapat menurunkan progresi menjadi diabetes sebesar 58% [8].

Kurang gerak, yang berarti kurang dari 5.000 langkah sehari atau duduk lebih dari delapan jam, melipatgandakan risiko diabetes, terlepas dari aktivitas fisik yang dilakukan pada sisa waktunya [9]. Mekanisme utamanya diduga berupa berkurangnya massa otot yang aktif secara metabolik, menurunnya kepadatan mitokondria, dan berkurangnya jumlah pengangkut glukosa di otot. Setiap jam tambahan yang dihabiskan di depan televisi menaikkan risiko diabetes sebesar 10%, sedangkan mengganti 30 menit duduk diam dengan jalan santai menurunkan risiko minimal 10% [9] [10].

Ketidakaktifan fisik mengubah metabolisme tubuh secara bermakna. Setelah hanya tiga hari berbaring tanpa bergerak, sensitivitas insulin turun 30%, dan setelah dua minggu Anda sudah dapat mengalami intoleransi glukosa (prediabetes) [3]. Kontraksi otot mengaktifkan jalur penyerapan glukosa yang tidak bergantung pada insulin, yang bertahan 1–2 hari sesudahnya, sehingga menjelaskan mengapa olahraga intensitas sedang menurunkan insidensi diabetes. Memutus duduk diam setiap 30 menit dengan tiga menit aktivitas ringan memperbaiki kendali gula darah, terutama sesudah makan [3].

Penuaan membawa risiko diabetes yang lebih besar, melalui proses fisiologis yang tidak terhindarkan. Di antaranya adalah penurunan massa otot sebesar 1% per tahun setelah usia 30 tahun, gangguan fungsi mitokondria yang makin berat, dan penumpukan sel yang menua [11]. Sel yang menua ini mengeluarkan faktor peradangan. Fungsi sel beta menurun sekitar 0,5% per tahun setelah usia 20 tahun. Prevalensi diabetes naik cepat seiring usia, yaitu di bawah 1% pada usia 20 tahun, 5% pada usia 40 tahun, 15% pada usia 60 tahun, dan hingga 40% pada usia 80 tahun [12].

Insidensi diabetes memuncak antara usia 65–74 tahun, ketika penurunan fisiologis bertemu dengan penumpukan faktor risiko. Diabetes pada usia lanjut memiliki ciri khas berupa awitan yang tersembunyi, sering tertutup oleh penyakit lain, risiko hipoglikemia yang lebih besar, dan risiko komplikasi yang lebih tinggi. Paradoksnya, diabetes yang muncul setelah usia 75 tahun memiliki prognosis yang lebih baik. Diabetes itu dapat ditangani dengan sasaran gula darah yang lebih longgar (HbA1c 7,5–8%, yaitu 58–64 mmol/mol), yang mengutamakan kualitas hidup dan penghindaran hipoglikemia dibandingkan kendali yang ketat [10].

Perbedaan etnis pada diabetes tipe 2 adalah kenyataan [13]. Dibandingkan dengan populasi Kaukasia, risikonya dua kali lebih besar pada orang Afrika-Amerika, 2,5 kali pada orang Hispanik, 3 kali pada orang Asia Selatan dan penduduk asli Amerika, bahkan mencapai prevalensi ekstrem sebesar 50% pada suku Pima (Amerika Serikat). Orang Asia menunjukkan risiko diabetes yang meningkat pada indeks massa tubuh 5 kg/m² lebih rendah dan pada usia 10 tahun lebih muda. Mereka juga memiliki fenotipe yang berbeda, dengan lemak viseral yang lebih banyak, kekurangan sekresi sel beta yang lebih berat, dan progresi yang lebih cepat menuju pengobatan dengan insulin [10].

Perbedaan antara berbagai etnis mencerminkan hubungan rumit antara kecenderungan genetik, adaptasi evolusi (gen "hemat", yang dahulu memudahkan penimbunan cadangan lemak dan menjadi keuntungan ketika makanan langka, berubah menjadi kerugian dalam lingkungan modern), faktor epigenetik (misalnya pemrograman janin melalui kekurangan gizi ibu yang disusul kelebihan kalori setelah lahir), dan faktor sosial ekonomi (akses yang tidak setara terhadap makanan sehat, layanan kesehatan, dan pendidikan) [1]. Respons terhadap pengobatan juga berbeda antaretnis. Orang Asia memberikan respons yang lebih baik terhadap penghambat DPP-4 (satu golongan obat antidiabetes dalam bentuk tablet), sedangkan penduduk asli Amerika memiliki risiko penyakit ginjal kronik akibat diabetes yang lebih besar, sehingga memerlukan penapisan yang lebih intensif untuk keadaan itu [14].

Makanan ultraproses, yang kaya gula tambahan, lemak trans, dan natrium, menaikkan risiko diabetes minimal 10% untuk setiap kenaikan 10% asupan kalori dari kelompok ini [13]. Penjelasannya terletak pada indeks glikemik yang tinggi sehingga menimbulkan hiperinsulinemia kronik, kepadatan kalori yang besar sehingga mendorong makan berlebihan, serta zat tambahan yang mengganggu mikrobiom usus. Minuman manis, termasuk sari buah 100% alami (tanpa gula tambahan, tetapi kaya gula dari buahnya), menaikkan risiko diabetes sebesar 25% per porsi harian, melalui asupan fruktosa yang besar [10]. Fruktosa memicu produksi lemak di hati yang meningkat, dengan penimbunannya di tempat itu dan akibatnya resistensi insulin di tingkat hati.

Daging merah olahan (bacon, salami, sosis) menaikkan risiko diabetes sebesar 50% per 50 g per hari [13]. Efek itu berasal dari asupan zat besi heme, nitrat/nitrit, dan produk glikasi lanjut, yang menimbulkan stres oksidatif dan peradangan. Biji-bijian olahan dan nasi putih (lebih dari 5 porsi per minggu) melipatgandakan risiko dibandingkan biji-bijian utuh, karena hilangnya serat dan vitamin B. Lemak trans industri (gorengan cepat saji, produk pastri) menaikkan risiko sebesar 40%, bahkan pada konsumsi sedang [15]. Sebaliknya, pola makan mediterania atau pola makan DASH menurunkan insidensi diabetes sebesar 20–23% [16].

Stres psikososial yang kronik mengaktifkan poros hipotalamus-hipofisis-adrenal (sistem yang dipakai otak untuk memerintahkan kelenjar adrenal melepaskan hormon stres) dan sistem saraf simpatis, sehingga menaikkan kortisol dan katekolamin [17]. Hormon-hormon itu menimbulkan resistensi insulin melalui beberapa mekanisme. Mereka merangsang produksi glukosa di hati, menghambat penyerapan glukosa oleh otot, melepaskan asam lemak bebas dari jaringan lemak, dan memindahkan timbunan lemak ke pola viseral (yang berbahaya) [18]. Kortisol yang tinggi secara kronik berkaitan dengan risiko diabetes yang berlipat ganda. Mekanisme penyesuaian perilaku dapat memperbesar risiko diabetes.

Stres kronik menimbulkan makan karena dorongan perasaan, dengan kesukaan pada makanan yang padat kalori ("makanan penghibur"). Kemudian muncul kurang gerak karena mudah lelah dan hilangnya semangat, tetapi juga tidur yang kurang atau terpotong-potong, yang mengubah metabolisme glukosa. Ditambah lagi kepatuhan yang menurun terhadap anjuran gaya hidup sehat [17]. Stres di tempat kerja menaikkan insidensi diabetes, dan depresi menaikkan risiko diabetes sekitar 18% [19]. Kaitannya berjalan dua arah: munculnya diabetes menaikkan risiko depresi di kemudian hari sekitar 24% [18][20]. Tindakan untuk menurunkan stres (misalnya mindfulness) memperbaiki kendali gula darah, dengan penurunan HbA1c sebesar 0,5 poin persentase, sehingga menunjukkan potensi terapi dari penanganan stres.

Merokok menaikkan risiko diabetes tipe 2 sebesar 40–60% pada perokok aktif, dan mencapai dua kali lipat pada perokok berat (lebih dari 25 batang per hari). Pada bekas perokok risikonya tetap lebih tinggi sebesar 14–20% [21]. Efeknya sebanding dengan dosisnya. Nikotin menimbulkan resistensi terhadap kerja insulin melalui pengaktifan saraf simpatis dan pelepasan asam lemak bebas dari jaringan lemak. Karbon monoksida menimbulkan kekurangan oksigen jaringan yang ringan dan kronik. Kadmium dan hidrokarbon polisiklik menimbulkan stres oksidatif di tingkat pankreas [22]. Berhenti merokok pada awalnya dapat menaikkan risiko diabetes untuk sementara karena kenaikan berat badan, tetapi manfaat jangka panjangnya melebihi risiko sesaat itu [21].

Konsumsi alkohol yang berlebihan (lebih dari dua unit sehari atau banyak sekaligus) menaikkan risiko diabetes, melalui radang pankreas kronik, perlemakan hati, dan kekurangan gizi [23]. Bir dan minuman beralkohol yang manis memberikan risiko yang lebih besar karena karbohidrat tambahannya. Berhenti minum alkohol pada bekas peminum berat menurunkan risiko diabetes secara bertahap, tetapi risiko itu akan tetap lebih tinggi daripada penduduk umum sepanjang sisa hidup mereka. Pola konsumsi mediterania (tetap, sangat sedikit) sedikit menurunkan risiko yang berkaitan dengan alkohol dibandingkan pola nordik (sesekali, berlebihan) [21].

Glukokortikoid (kortison dan obat serumpun, misalnya prednison) adalah yang paling diabetogenik. Pada pengobatan yang berkepanjangan, obat ini sedikit menaikkan gula darah pada dua pertiga pasien dan menimbulkan diabetes pada 20% di antara mereka [24]. Mekanisme utama glukokortikoid menaikkan gula darah meliputi perangsangan produksi glukosa di hati, penghambatan sekresi dan kerja insulin, serta pemindahan lemak ke pola cushingoid (di batang tubuh dan tengkuk). Risiko diabetes meningkat seiring dosis (mulai dari 7,5 mg prednisolon atau setaranya) dan lama pemakaian (mulai dari 3 bulan). Tidak satu pun obat di bawah ini boleh dihentikan atau diubah tanpa dokter yang meresepkannya. Diabetes akibat glukokortikoid dapat menetap setelah obat dihentikan pada kira-kira seperempat kasus [22]. Statin sedikit menaikkan risiko diabetes melalui penurunan sekresi insulin dan penyerapan glukosa oleh otot.

Namun manfaatnya bagi jantung dan pembuluh darah begitu besar sehingga pemakaiannya tanpa putus sangat berguna [22]. Antipsikotik atipikal (olanzapin, klozapin, kuetiapin) menaikkan risiko tiga kali lipat melalui kenaikan berat badan (rata-rata 10 kg) dan efek racun langsung pada sel beta [22]. Diuretik tiazid dalam dosis besar (lebih dari 25 mg hidroklorotiazid) menaikkan risiko sebesar 30% melalui kehilangan kalium. Penyekat beta nonselektif menutupi hipoglikemia dan sedikit menurunkan sensitivitas insulin. Penghambat protease (pengobatan HIV), takrolimus (obat setelah cangkok organ), dan asam nikotinat dalam dosis farmakologis adalah golongan lain yang berkaitan dengan risiko diabetes. Golongan itu memerlukan pemantauan gula darah pada saat dimulai dan mungkin penyesuaian dosis [24].