A 2-es típusú cukorbetegség kockázati tényezői és okai

A fő, nem befolyásolható kockázati tényezők közé tartozik:

• a pozitív családi kórelőzmény — 3-szor magasabb egy érintett szülő esetén, 5-6-szor mindkettőnél;
• a 45 év feletti életkor — az előfordulás évtizedenként megkétszereződik;
• a nagy kockázatú etnikai hovatartozás — dél-ázsiaiak, afrikaiak, spanyol ajkúak, amerikai őslakosok;
• a terhességi cukorbetegség kórelőzményben — a kockázat hosszú távon eléri az 50%-ot;
• a policisztás ovárium szindróma — 3-szoros kockázat [1].

Az ismert genetikai eltérések a fogékonyságnak csak 20%-át magyarázzák, a legnagyobb egyéni kockázatot a TCF7L2 hordozza, ahogy az alábbi ábra mutatja [2].

A fő befolyásolható tényezők a hasi elhízás, a mozgásszegény életmód és a finomított szénhidrátban, valamint telített zsírban gazdag étrend [3]. A hasi elhízás férfiaknál 102 cm, nőknél 88 cm feletti haskörfogatot jelent (ötszörös kockázat). A mozgásszegény életmód heti 150 percnél kevesebb közepes intenzitású testmozgást jelent (kétszeres kockázat). A fő előrejelző biokémiai jelzők a prediabétesz (évi 10%-os átalakulás diabétesszé), a 250 mg/dl (2,8 mmol/l) feletti trigliceridszint és a 35 mg/dl (0,9 mmol/l) alatti HDL [1].

Az elhízás, különösen a zsírszövet zsigeri eloszlása, fokozatosan növeli az inzulinhatással szembeni ellenállást [4]. Ennek oka a szabad zsírsavak felszabadulása a zsírszövetből. Amint elérik az izmot és a májat, mérgező lipidanyagcsere-termékek (például ceramidok, diacil-glicerin) felhalmozódásán át zavarják az inzulin hatását. A túlnőtt (felduzzadt) zsírsejtek megváltozott adipokinprofilt választanak el, és így alacsony fokú, tartós gyulladás környezetét hozzák létre, ami tovább zavarja a glükózanyagcserét [5]. A cukorbetegség kockázata a BMI-vel együtt nő. Általában minden plusz kilogramm 5%-kal növeli a kockázatot, nagy egyéni eltérésekkel [5].

Ellentmondásos módon a 2-es típusú betegek 10%-a normál testsúlyú, viszont megnövekedett zsigeri zsírtömeggel, amely DEXA-val (testösszetételt mérő vizsgálattal) vagy MRI-vel mutatható ki; ezeket a vizsgálatokat erre a célra ritkán használják a mindennapokban. Közülük néhányuknak valójában 1-es típusú cukorbetegsége van, mégpedig a LADA formája. A testsúly 10%-ának elvesztése jelentősen javítja az inzulinérzékenységet, a 15 kg feletti tartós fogyás pedig remissziós idézhet elő a frissen felismert esetek többségében [6]. Ezt a lipotoxicitás javulása és a béta-sejtek működésének visszatérése révén éri el.

A 2-es típusú cukorbetegségnek erős örökletes összetevője van: ha az egyik iker már érintett, a másik kockázata 50%, egypetéjű (azonos géneket hordozó) ikreknél pedig az egyezés 80%-ra emelkedik [7]. Az élet során fennálló kockázat egy érintett szülő esetén 40%, és magasabb, ha ez az anya. Eléri a 70%-ot, ha mindkét szülő cukorbeteg, és körülbelül 15%-ot érintett testvér esetén (érintett szülők nélkül). Az öröklődés összetett: több mint 400 gyakori génváltozatot azonosítottak. Ezek azonban a fogékonyságnak csak 20%-át magyarázzák, a többit nagy hatású ritka változatok vagy még fel nem tárt gén-környezet kölcsönhatások adják [1].

A családi halmozódás nemcsak a közös géneket tükrözi, hanem a közös környezetet is: hasonló étkezési szokásokat, mozgásmennyiséget, társadalmi-gazdasági helyzetet és az egészségügyi ellátáshoz való hozzáférést. Fontos szerepe van az epigenetikának is. Az anyai hiperglikémiának való méhen belüli kitettség beprogramozza a magzat anyagcseréjét, és 30%-kal növeli a cukorbetegség kockázatát [1]. Születés után a táplálkozás és az életmód okozta epigenetikai változások átadhatók az utódoknak. Az érintett tagot számláló családok szűrése az elsőfokú rokonok akár felénél kimutatja a prediabéteszt. Ez lehetővé teszi a megelőző életmód-beavatkozást, amely 58%-kal csökkentheti a cukorbetegséggé alakulást [8].

A mozgásszegény életmód, amelyet napi 5000 lépésnél kevesebbként vagy napi nyolc óránál hosszabb ülésként határoznak meg, megkétszerezi a cukorbetegség kockázatát, függetlenül attól, mennyit mozogsz az idő fennmaradó részében [9]. A fő mechanizmus a csökkent anyagcsere-aktív izomtömeg, a kisebb mitokondriumsűrűség és az izomban lévő glükózszállítók visszaszabályozása (számuk csökkenése) lehet. Minden további tévénézéssel töltött óra 10%-kal növeli a cukorbetegség kockázatát, 30 perc ülő tevékenység könnyű sétára cserélése pedig legalább 10%-kal csökkenti [9] [10].

A mozgáshiány jelentősen megváltoztatja a szervezet anyagcseréjét. Már három nap mozdulatlanság után 30%-kal csökken az inzulinérzékenység, két hét után pedig már glükózintolerancia (prediabétesz) alakulhat ki [3]. Az izom-összehúzódás inzulintól független glükózfelvételi utakat kapcsol be, amelyek utána 1-2 napig fennmaradnak, és ez magyarázza, miért csökkenti a közepes intenzitású testmozgás a cukorbetegség előfordulását. Ha félóránként három perc könnyű mozgással szakítod meg az ülést, javul a vércukor-beállítás, különösen étkezés után [3].

Az öregedés elkerülhetetlen élettani folyamatokon át növeli a cukorbetegség kockázatát. Ilyen az izomtömeg 30 éves kor után évi 1%-os csökkenése, a mitokondriumok fokozatosan romló működése és az elöregedett sejtek felszaporodása [11]. Utóbbiak gyulladáskeltő anyagokat választanak el. A béta-sejtek működése 20 éves kor után évi ~0,5%-kal csökken. A cukorbetegség előfordulása gyorsan nő az életkorral: 20 évesen 1% alatti, 40 évesen 5%, 60 évesen 15%, 80 évesen pedig akár 40% [12].

A cukorbetegség előfordulása 65-74 éves kor között tetőzik, amikor az élettani hanyatlás összeér a kockázati tényezők felhalmozódásával. Az idősek cukorbetegségének sajátossága a lappangó kezdet, amelyet gyakran más betegségek fednek el, a hipoglikémia nagyobb kockázata és a szövődmények nagyobb veszélye. Ellentmondásos módon a 75 éves kor után kezdődő cukorbetegség kórjóslata jobb. Lazább vércukorcélokkal kezelhető (HbA1c 7,5-8%, azaz 58-64 mmol/mol), amelyek az életminőséget és a hipoglikémia elkerülését helyezik a szigorú beállítás elé [10].

A 2-es típusú cukorbetegség etnikai különbségei valósak [13]. A kaukázusi népességhez képest a kockázat kétszeres az afroamerikaiaknál, 2,5-szeres a spanyol ajkúaknál és háromszoros a dél-ázsiaiaknál, valamint az amerikai őslakosoknál, a pima indiánoknál (USA) pedig szélsőséges, 50%-os előfordulást ér el. Az ázsiaiaknál a megnövekedett kockázat 5 kg/m²-rel alacsonyabb BMI-nél és 10 évvel fiatalabb korban jelentkezik. Emellett elkülönülő megjelenési formájuk van: több zsigeri zsír, súlyosabb béta-sejtes elválasztási hiány és gyorsabb átmenet az inzulinkezelésbe [10].

A különböző etnikumok közötti eltérések összetett kölcsönhatást tükröznek a genetikai hajlam, az evolúciós alkalmazkodás (a „takarékos” gének, amelyek a zsírraktárak felhalmozását segítették és előnyt jelentettek, amikor kevés volt az élelem, a mai környezetben hátránnyá válnak), az epigenetikai tényezők (például a magzat beprogramozódása anyai alultápláltság, majd születés utáni kalóriatöbblet hatására) és a társadalmi-gazdasági meghatározók (az egészséges élelmiszerhez, az egészségügyi ellátáshoz és az oktatáshoz való egyenlőtlen hozzáférés) között [1]. A kezelésre adott válasz is eltér etnikumonként. Az ázsiaiak jobban reagálnak a DPP-4-gátlókra (tablettában szedett vércukorcsökkentő gyógyszercsoport), az amerikai őslakosoknál pedig nagyobb a diabéteszes idült vesebetegség kockázata, ami sűrűbb szűrést tesz szükségessé [14].

Az ultrafeldolgozott, hozzáadott cukorban, transzzsírban és nátriumban gazdag élelmiszerek legalább 10%-kal növelik a cukorbetegség kockázatát az ebből a csoportból származó kalóriabevitel minden 10%-os emelkedésével [13]. A magyarázat a magas glikémiás indexben rejlik, amely tartós hiperinzulinémiához vezet, a nagy energiasűrűségben, amely túlevésre csábít, és azokban az adalékanyagokban, amelyek felborítják a bél mikrobiom. A cukros italok, köztük a 100%-ban természetes gyümölcslevek (hozzáadott cukor nélkül, de a gyümölcsben természetesen jelen lévő cukorban gazdagon), napi adagonként 25%-kal növelik a cukorbetegség kockázatát a hatalmas fruktózbevitel révén [10]. A fruktóz fokozott májbeli zsírtermelést vált ki, ezek helyben lerakódnak, és következésképp inzulinrezisztencia alakul ki a máj szintjén.

A feldolgozott vörös hús (szalonna, szalámi, kolbász) napi 50 grammonként 50%-kal növeli a cukorbetegség kockázatát [13]. Ez a hatás a hem-vas, a nitrátok/nitritek és a fejlett glikációs végtermékek bevitelének tulajdonítható, amelyek oxidatív stresszt és gyulladást okoznak. A finomított gabona és a fehér rizs (heti 5 adag felett) a rostok és a B-vitaminok elvesztése miatt kétszeresére növeli a kockázatot a teljes kiőrlésűekhez képest. Az ipari transzzsírok (gyorséttermi sültek, sütemények) 40%-kal növelik a kockázatot, még mérsékelt fogyasztás mellett is [15]. A másik végleten a mediterrán étrend vagy a DASH-étrend 20-23%-kal csökkenti a cukorbetegség előfordulását [16].

A tartós lelki-társas stressz bekapcsolja a hipotalamusz-agyalapi mirigy-mellékvese tengelyt (azt a rendszert, amelyen keresztül az agy stresszhormonok kibocsátására utasítja a mellékvesét) és a szimpatikus idegrendszert, megemelve a kortizol és a katekolaminok szintjét [17]. Ezek a hormonok több úton is inzulinrezisztenciát okoznak. Serkentik a máj glükóztermelését, gátolják az izom glükózfelvételét, szabad zsírsavakat szabadítanak fel a zsírszövetből, és a zsírt zsigeri mintázat felé rendezik át (ami veszélyes) [18]. A tartósan emelkedett kortizolszint a cukorbetegség kockázatának megkétszereződésével jár. A viselkedésbeli alkalmazkodás mechanizmusai tovább növelhetik a cukorbetegség kockázatát.

A tartós stressz érzelmi evéshez vezet, energiadús ételek („vigaszételek”) előnyben részesítésével. Ezt követi a fáradtság és a motivációhiány okozta mozgásszegénység, valamint a nem elegendő vagy megszakadozó alvás, amely felborítja a glükózanyagcserét. Mindehhez hozzáadódik az egészséges életmódra vonatkozó ajánlások gyengébb betartása [17]. A munkahelyi stressz növeli a cukorbetegség előfordulását, a depresszió pedig körülbelül 18%-kal növeli a cukorbetegség kockázatát [19]. A kapcsolat mindkét irányban fennáll: a cukorbetegség megjelenése körülbelül 24%-kal növeli a későbbi depresszió kockázatát [18][20]. A stresszcsökkentő beavatkozások (például a tudatos jelenlét) javítják a vércukor-beállítást, 0,5 százalékpontos HbA1c-csökkenéssel, ezzel igazolva a stresszkezelés gyógyító lehetőségeit.

A dohányzás az aktív dohányzóknál 40-60%-kal növeli a 2-es típusú cukorbetegség kockázatát, az erős dohányzóknál (napi 25 szálnál több) pedig kétszeresére. A leszokottaknál a kockázat 14-20%-kal marad magasabb [21]. A hatás a mennyiséggel arányos. A nikotin a szimpatikus idegrendszer serkentésével és a zsírszövetből felszabaduló szabad zsírsavakkal okoz ellenállást az inzulin hatásával szemben. A szén-monoxid enyhe, tartós szöveti oxigénhiányt idéz elő. A kadmium és a policiklusos szénhidrogének a hasnyálmirigy szintjén okoznak oxidatív stresszt [22]. A dohányzás abbahagyása eleinte a súlygyarapodás miatt átmenetileg növelheti a cukorbetegség kockázatát, a hosszú távú haszon azonban meghaladja ezt az átmeneti kockázatot [21].

A túlzott alkoholfogyasztás (napi két egységnél több vagy egyszerre sok) idült hasnyálmirigy-gyulladáson, májelzsírosodáson és alultápláltságon át növeli a cukorbetegség kockázatát [23]. A sör és az édes alkoholos italok a hozzáadott szénhidrát miatt nagyobb kockázatot jelentenek. Az alkohol elhagyása a korábbi nagyivóknál fokozatosan csökkenti a cukorbetegség kockázatát, de az életük végéig magasabb marad, mint az átlagnépességben. A mediterrán fogyasztási mintázat (egyenletes, nagyon kis mennyiség) valamelyest kisebb alkoholhoz kötődő kockázattal jár, mint az északi mintázat (alkalomszerű, mértéktelen) [21].

A glükokortikoidok (a kortizon és rokon gyógyszerei, például a prednizon) növelik leginkább a cukorbetegség kockázatát. Tartós kezelés mellett a betegek kétharmadánál kissé megemelik a vércukrot, 20%-uknál pedig cukorbetegséget idéznek elő [24]. A glükokortikoidok úgy emelik a vércukrot, hogy serkentik a máj glükóztermelését, gátolják az inzulin elválasztását és hatását, és a zsírt cushingoid mintázat felé rendezik át (törzs és tarkó). A cukorbetegség kockázata az adaggal (7,5 mg prednizolontól vagy azzal egyenértékűtől) és az időtartammal (3 hónaptól) nő. Az alábbi gyógyszerek egyikét sem szabad az azt felíró orvos nélkül elhagyni vagy megváltoztatni. A glükokortikoid okozta cukorbetegség az esetek nagyjából negyedében a szer elhagyása után is megmaradhat [22]. A sztatinok az inzulinelválasztás és az izom glükózfelvételének csökkentésével kissé növelik a cukorbetegség kockázatát.

A szív- és érrendszeri haszon azonban akkora, hogy a megszakítás nélküli szedésük nagyon is megéri [22]. Az atípusos antipszichotikumok (olanzapin, klozapin, kvetiapin) háromszorosára növelik a kockázatot a súlygyarapodás (átlagosan 10 kg) és a béta-sejtekre kifejtett közvetlen sejtkárosító hatás révén [22]. A tiazid vízhajtók nagy adagban (25 mg hidroklorotiazid felett) a káliumvesztés révén 30%-kal növelik a kockázatot. A nem szelektív béta-blokkolók elfedik a hipoglikémiát, és kissé csökkentik az inzulinérzékenységet. A proteázgátlók (HIV-kezelés), a takrolimusz (szervátültetés utáni gyógyszer) és a gyógyszeres adagban adott nikotinsav további, cukorbetegségi kockázattal járó csoportok. A kezelés megkezdésekor vércukorellenőrzést és esetleg adagmódosítást igényelnek [24].