Czynniki ryzyka i przyczyny cukrzycy typu 2

Do głównych niemodyfikowalnych czynników ryzyka należą:

• dodatni wywiad rodzinny — ryzyko 3 razy większe przy jednym chorym rodzicu, 5-6 razy przy obojgu;
• wiek powyżej 45 lat — zapadalność podwaja się z każdą dekadą;
• pochodzenie etniczne wysokiego ryzyka — mieszkańcy Azji Południowej, Afrykanie, Latynosi, rdzenni Amerykanie;
• przebyta cukrzyca ciążowa — ryzyko sięga 50% w dłuższym czasie;
• zespół policystycznych jajników — ryzyko 3 razy większe [1].

Znane zmiany genetyczne tłumaczą tylko 20% podatności, a największe ryzyko indywidualne wiąże się z TCF7L2, jak pokazuje rysunek poniżej [2].

Głównymi czynnikami modyfikowalnymi są otyłość brzuszna, siedzący tryb życia oraz żywienie bogate w węglowodany oczyszczone i tłuszcze nasycone [3]. Otyłość brzuszna oznacza obwód talii powyżej 102 cm u mężczyzn i 88 cm u kobiet (ryzyko pięciokrotnie większe). Siedzący tryb życia oznacza mniej niż 150 minut aktywności fizycznej o umiarkowanej intensywności tygodniowo (ryzyko podwójne). Główne wskaźniki biochemiczne o wartości rokowniczej to stan przedcukrzycowy (roczna progresja do cukrzycy 10%), triglicerydy powyżej 250 mg/dl (2,8 mmol/l) i HDL poniżej 35 mg/dl (0,9 mmol/l) [1].

Otyłość, zwłaszcza trzewne rozmieszczenie tkanki tłuszczowej, stopniowo zwiększa oporność na działanie insuliny [4]. Wynika to z uwalniania wolnych kwasów tłuszczowych z tkanki tłuszczowej. Po dotarciu do mięśni i wątroby zaburzają one działanie insuliny przez gromadzenie się toksycznych metabolitów lipidowych (na przykład ceramidów, diacyloglicerolu). Przerośnięte (rozdęte) adipocyty wydzielają zmieniony profil adipokin, tworząc środowisko przewlekłego zapalenia o małym nasileniu, które dodatkowo zaburza metabolizm glukozy [5]. Ryzyko cukrzycy rośnie wraz z BMI. Ogólnie każdy dodatkowy kilogram zwiększa ryzyko o 5%, z dużymi różnicami indywidualnymi [5].

Paradoksalnie 10% pacjentów z cukrzycą typu 2 ma prawidłową masę ciała, ale za to zwiększoną otyłość trzewną, wykrywalną badaniem DEXA (badaniem mierzącym skład ciała) albo rezonansem magnetycznym, rzadko używanymi w tym celu w codziennej praktyce. Część z nich ma w istocie cukrzycę typu 1, w postaci LADA. Utrata 10% masy ciała znacznie poprawia wrażliwość na insulinę, a trwały ubytek powyżej 15 kg może wywołać remisję u większości osób ze świeżym rozpoznaniem [6]. Osiąga się to przez zmniejszenie lipotoksyczności i odzyskanie czynności komórek beta.

Cukrzyca typu 2 ma silny składnik dziedziczny: gdy jedno z bliźniąt już choruje, ryzyko dla drugiego wynosi 50%, a u bliźniąt jednojajowych (identycznych, o tych samych genach) zgodność sięga 80% [7]. Ryzyko w ciągu życia wynosi 40% przy jednym chorym rodzicu i jest większe, jeśli jest nim matka. Sięga 70% przy obojgu rodzicach chorych na cukrzycę i około 15% przy chorym rodzeństwie (bez chorych rodziców). Przekazywanie genetyczne jest złożone, a rozpoznano ponad 400 częstych wariantów genetycznych. Tłumaczą one jednak tylko 20% podatności, a resztę stanowią rzadkie warianty o dużym efekcie albo nieodkryte jeszcze interakcje między genami a środowiskiem [1].

Skupianie się choroby w rodzinie odzwierciedla nie tylko wspólne geny, ale i wspólne środowisko, z podobnymi nawykami żywieniowymi, poziomem aktywności fizycznej, statusem społeczno-ekonomicznym i dostępem do usług medycznych. Ważną rolę odgrywa też epigenetyka. Wewnątrzmaciczne narażenie na hiperglikemię matki programuje metabolizm płodu, zwiększając ryzyko cukrzycy o 30% [1]. Po urodzeniu zmiany epigenetyczne wywołane sposobem żywienia i trybem życia mogą być przekazywane potomstwu. Badania przesiewowe w rodzinach z osobą chorą wykrywają stan przedcukrzycowy nawet u połowy krewnych pierwszego stopnia. Pozwala to na zapobiegawczą zmianę trybu życia, która może zmniejszyć progresję do cukrzycy o 58% [8].

Siedzący tryb życia, określany jako mniej niż 5000 kroków dziennie albo ponad osiem godzin w pozycji siedzącej, podwaja ryzyko cukrzycy, niezależnie od aktywności fizycznej wykonywanej w pozostałym czasie [9]. Głównymi mechanizmami byłyby zmniejszenie metabolicznie czynnej masy mięśniowej, mniejsza gęstość mitochondriów i spadek liczby transporterów glukozy w mięśniach. Każda dodatkowa godzina przed telewizorem zwiększa ryzyko cukrzycy o 10%, a zastąpienie 30 minut siedzenia lekkim spacerem zmniejsza ryzyko o co najmniej 10% [9] [10].

Brak ruchu znacząco zmienia metabolizm organizmu. Już po trzech dniach unieruchomienia wrażliwość na insulinę spada o 30%, a po dwóch tygodniach może rozwinąć się nietolerancja glukozy (stan przedcukrzycowy) [3]. Skurcz mięśnia uruchamia niezależne od insuliny drogi wychwytu glukozy, które utrzymują się potem przez 1-2 dni, co tłumaczy, dlaczego wysiłek fizyczny o umiarkowanej intensywności zmniejsza zapadalność na cukrzycę. Przerywanie siedzenia co 30 minut trzema minutami lekkiej aktywności poprawia wyrównanie glikemii, zwłaszcza po posiłkach [3].

Starzenie się zwiększa ryzyko cukrzycy przez nieuniknione procesy fizjologiczne. Należą do nich spadek masy mięśniowej o 1% rocznie po 30. roku życia, postępująca dysfunkcja mitochondriów i gromadzenie się komórek starzejących się [11]. Te ostatnie wydzielają czynniki prozapalne. Czynność komórek beta maleje o około 0,5% rocznie po 20. roku życia. Częstość cukrzycy szybko rośnie z wiekiem: wynosi poniżej 1% w wieku 20 lat, 5% w wieku 40 lat, 15% w wieku 60 lat i nawet 40% w wieku 80 lat [12].

Zapadalność na cukrzycę osiąga szczyt między 65. a 74. rokiem życia, gdy fizjologiczny spadek zbiega się z nagromadzeniem czynników ryzyka. Cukrzyca u osób starszych ma swoje odrębności: podstępny początek, często maskowany przez inne choroby, zwiększone ryzyko hipoglikemii i większe ryzyko powikłań. Paradoksalnie cukrzyca zaczynająca się po 75. roku życia ma lepsze rokowanie. Można ją prowadzić przy łagodniejszych celach glikemii (HbA1c 7,5-8%, czyli 58-64 mmol/mol), które przedkładają jakość życia i unikanie hipoglikemii nad ścisłe wyrównanie [10].

Różnice etniczne w cukrzycy typu 2 są faktem [13]. W porównaniu z populacją kaukaską ryzyko jest dwukrotnie większe u Afroamerykanów, 2,5-krotnie u Latynosów oraz trzykrotnie u mieszkańców Azji Południowej i rdzennych Amerykanów, sięgając skrajnych wartości, 50%, u Indian Pima (USA). U osób pochodzenia azjatyckiego zwiększone ryzyko cukrzycy pojawia się przy BMI niższym o 5 kg/m² i w wieku o 10 lat młodszym. Mają one dodatkowo odrębny fenotyp, z większą otyłością trzewną, cięższym niedoborem wydzielania z komórek beta i szybszym przejściem do leczenia insuliną [10].

Różnice między poszczególnymi grupami etnicznymi odzwierciedlają złożone współdziałanie predyspozycji genetycznej, przystosowań ewolucyjnych (geny „oszczędne”, które sprzyjały gromadzeniu zapasów tłuszczu i były przewagą przy niedoborze jedzenia, stają się niekorzystne we współczesnym otoczeniu), czynników epigenetycznych (na przykład programowania płodowego przez niedożywienie matki, po którym następuje nadmiar kalorii po urodzeniu) oraz uwarunkowań społeczno-ekonomicznych (nierównego dostępu do zdrowej żywności, usług medycznych i edukacji) [1]. Różna bywa też odpowiedź na leczenie. Osoby pochodzenia azjatyckiego lepiej odpowiadają na inhibitory DPP-4 (grupę leków przeciwcukrzycowych w tabletkach), a rdzenni Amerykanie mają zwiększone ryzyko cukrzycowej przewlekłej choroby nerek, co wymaga częstszych badań przesiewowych w tym kierunku [14].

Żywność wysoko przetworzona, bogata w cukry dodane, tłuszcze trans i sód, zwiększa ryzyko cukrzycy o co najmniej 10% na każde 10% wzrostu udziału kalorii z tej grupy [13]. Tłumaczą to wysoki indeks glikemiczny prowadzący do przewlekłej hiperinsulinemii, duża gęstość kaloryczna sprzyjająca przejadaniu się oraz dodatki zaburzające mikrobiom jelitowy. Napoje słodzone, w tym soki owocowe w 100% naturalne (bez cukru dodanego, ale bogate w cukier naturalnie obecny w owocach), zwiększają ryzyko cukrzycy o 25% na każdą porcję dziennie, przez ogromną podaż fruktozy [10]. Fruktoza nasila wytwarzanie lipidów w wątrobie, z ich miejscowym odkładaniem i wynikającą z tego insulinoopornością na poziomie wątroby.

Przetworzone mięso czerwone (bekon, salami, kiełbasy) zwiększa ryzyko cukrzycy o 50% na każde 50 g dziennie [13]. Efekt ten wynika z podaży żelaza hemowego, azotanów i azotynów oraz zaawansowanych produktów glikacji, które wywołują stres oksydacyjny i zapalenie. Oczyszczone zboża i biały ryż (ponad 5 porcji tygodniowo) podwajają ryzyko w porównaniu z pełnym ziarnem, przez utratę błonnika i witamin z grupy B. Przemysłowe tłuszcze trans (smażone potrawy z fast foodów, wyroby cukiernicze) zwiększają ryzyko o 40%, nawet przy umiarkowanym spożyciu [15]. Na przeciwnym biegunie dieta śródziemnomorska albo dieta DASH zmniejszają zapadalność na cukrzycę o 20-23% [16].

Przewlekły stres psychospołeczny pobudza oś podwzgórze-przysadka-nadnercza (układ, przez który mózg mówi nadnerczom, by uwolniły hormony stresu) oraz układ współczulny, zwiększając kortyzol i katecholaminy [17]. Hormony te wywołują insulinooporność kilkoma mechanizmami. Pobudzają wytwarzanie glukozy w wątrobie, hamują wychwyt glukozy przez mięśnie, uwalniają wolne kwasy tłuszczowe z tkanki tłuszczowej i przesuwają rozmieszczenie tłuszczu w stronę wzorca trzewnego (groźnego) [18]. Przewlekle podwyższony kortyzol wiąże się z podwojeniem ryzyka cukrzycy. Mechanizmy przystosowań behawioralnych mogą zwiększać ryzyko cukrzycy.

Przewlekły stres prowadzi do jedzenia pod wpływem emocji, z upodobaniem do produktów o dużej gęstości kalorycznej („jedzenie na pocieszenie”). Dalej idą siedzący tryb życia ze zmęczenia i braku motywacji, ale też sen niewystarczający albo poszatkowany, który zaburza metabolizm glukozy. Do tego wszystkiego dochodzi słabsze stosowanie się do zaleceń dotyczących zdrowego trybu życia [17]. Stres w pracy zwiększa zapadalność na cukrzycę, a depresja zwiększa ryzyko cukrzycy o około 18% [19]. Zależność działa w obie strony: wystąpienie cukrzycy zwiększa o około 24% ryzyko późniejszej depresji [18][20]. Działania zmniejszające stres (na przykład uważność) poprawiają wyrównanie glikemii, ze spadkiem HbA1c o 0,5 punktu procentowego, co pokazuje możliwości terapeutyczne radzenia sobie ze stresem.

Palenie zwiększa ryzyko cukrzycy typu 2 o 40-60% u osób aktualnie palących, a u palących dużo (ponad 25 papierosów dziennie) sięga podwojenia. U byłych palaczy ryzyko pozostaje zwiększone o 14-20% [21]. Efekt jest proporcjonalny do dawki. Nikotyna wywołuje oporność na działanie insuliny przez pobudzenie układu współczulnego i uwalnianie wolnych kwasów tłuszczowych z tkanki tłuszczowej. Tlenek węgla wywołuje łagodne przewlekłe niedotlenienie tkanek. Kadm i wielopierścieniowe węglowodory wywołują stres oksydacyjny na poziomie trzustki [22]. Rzucenie palenia może początkowo przejściowo zwiększyć ryzyko cukrzycy przez przyrost masy ciała, ale korzyść w dłuższym czasie przewyższa to przemijające ryzyko [21].

Nadmierne spożycie alkoholu (ponad dwie jednostki dziennie albo dużo naraz) zwiększa ryzyko cukrzycy przez przewlekłe zapalenie trzustki, stłuszczenie wątroby i niedożywienie [23]. Piwo i słodkie napoje alkoholowe niosą większe ryzyko z powodu dodanych węglowodanów. Zaprzestanie picia u byłych dużych konsumentów stopniowo zmniejsza ryzyko cukrzycy, ale pozostanie ono wyższe niż w populacji ogólnej do końca życia. Śródziemnomorski wzorzec spożycia (stały, bardzo niewielki) nieco obniża ryzyko związane z alkoholem w porównaniu ze wzorcem nordyckim (okazjonalnym, nadmiernym) [21].

Glikokortykosteroidy (kortyzon i leki pokrewne, na przykład prednizon) są najbardziej diabetogenne. Przy długim leczeniu nieznacznie podnoszą glikemię u dwóch trzecich pacjentów i wywołują cukrzycę u 20% z nich [24]. Glikokortykosteroidy podnoszą glikemię, pobudzając wytwarzanie glukozy w wątrobie, hamując wydzielanie i działanie insuliny oraz przesuwając tłuszcz w stronę wzorca cushingoidalnego (tułów i kark). Ryzyko cukrzycy rośnie wraz z dawką (od 7,5 mg prednizolonu albo równoważnika) i czasem leczenia (od 3 miesięcy). Żadnego z wymienionych niżej leków nie wolno odstawiać ani zmieniać bez lekarza, który go zlecił. Cukrzyca wywołana glikokortykosteroidami może utrzymać się po ich odstawieniu u mniej więcej jednej czwartej osób [22]. Statyny nieznacznie zwiększają ryzyko cukrzycy przez zmniejszenie wydzielania insuliny i wychwytu glukozy przez mięśnie.

Korzyści sercowo-naczyniowe są jednak tak duże, że nieprzerwane ich przyjmowanie bardzo się opłaca [22]. Atypowe leki przeciwpsychotyczne (olanzapina, klozapina, kwetiapina) zwiększają ryzyko trzykrotnie przez przyrost masy ciała (średnio 10 kg) i bezpośrednie działanie toksyczne na komórki beta [22]. Diuretyki tiazydowe w dużych dawkach (powyżej 25 mg hydrochlorotiazydu) zwiększają ryzyko o 30% przez utratę potasu. Nieselektywne beta-blokery maskują hipoglikemię i nieznacznie zmniejszają wrażliwość na insulinę. Inhibitory proteazy (leczenie HIV), takrolimus (lek po przeszczepieniu) i kwas nikotynowy w dawkach farmakologicznych to kolejne grupy związane z ryzykiem cukrzycy. Wymagają kontroli glikemii na początku leczenia i ewentualnych zmian dawki [24].