Παράγοντες κινδύνου και αιτίες του διαβήτη τύπου 2

Στους βασικούς μη τροποποιήσιμους παράγοντες κινδύνου περιλαμβάνονται:

• θετικό οικογενειακό ιστορικό — 3 φορές υψηλότερος με έναν προσβεβλημένο γονέα, 5-6 φορές και με τους δύο·
• ηλικία άνω των 45 ετών — η επίπτωση διπλασιάζεται με κάθε δεκαετία·
• εθνότητα υψηλού κινδύνου — Νοτιοασιάτες, Αφρικανοί, Ισπανόφωνοι, ιθαγενείς Αμερικανοί·
• ιστορικό διαβήτη κύησης — ο κίνδυνος φτάνει το 50% μακροπρόθεσμα·
• σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών — 3 φορές υψηλότερος κίνδυνος [1].

Οι γνωστές γενετικές μεταβολές εξηγούν μόνο το 20% της προδιάθεσης, με το TCF7L2 να προσδίδει τον μεγαλύτερο ατομικό κίνδυνο, όπως δείχνει η παρακάτω εικόνα [2].

Οι βασικοί τροποποιήσιμοι παράγοντες είναι η κοιλιακή παχυσαρκία, η καθιστική ζωή και μια διατροφή πλούσια σε επεξεργασμένους υδατάνθρακες και κορεσμένα λίπη [3]. Κοιλιακή παχυσαρκία σημαίνει περιφέρεια μέσης άνω των 102 cm στους άνδρες και 88 cm στις γυναίκες (πενταπλάσιος κίνδυνος). Καθιστική ζωή σημαίνει λιγότερα από 150 λεπτά σωματικής δραστηριότητας μέτριας έντασης την εβδομάδα (διπλάσιος κίνδυνος). Οι βασικοί προγνωστικοί βιοχημικοί δείκτες είναι ο προδιαβήτης (10% ετήσια εξέλιξη σε διαβήτη), τα τριγλυκερίδια άνω των 250 mg/dL (2,8 mmol/L) και η HDL κάτω από 35 mg/dL (0,9 mmol/L) [1].

Η παχυσαρκία, ιδίως η σπλαχνική κατανομή του λιπώδους ιστού, αυξάνει σταδιακά την αντίσταση στη δράση της ινσουλίνης [4]. Αυτό οφείλεται στην απελευθέρωση ελεύθερων λιπαρών οξέων από τον λιπώδη ιστό. Μόλις φτάσουν στους μυς και στο ήπαρ, παρεμβαίνουν στη δράση της ινσουλίνης μέσω της συσσώρευσης τοξικών λιπιδικών μεταβολιτών (π.χ. κεραμιδίων, διακυλογλυκερόλης). Τα υπερτροφικά (διογκωμένα) λιποκύτταρα εκκρίνουν αλλοιωμένο προφίλ αδιποκινών, δημιουργώντας ένα περιβάλλον χρόνιας φλεγμονής χαμηλού βαθμού, που διαταράσσει περαιτέρω τον μεταβολισμό της γλυκόζης [5]. Ο κίνδυνος διαβήτη αυξάνεται με τον BMI. Γενικά, κάθε επιπλέον κιλό αυξάνει τον κίνδυνο κατά 5%, με μεγάλες ατομικές διακυμάνσεις [5].

Παραδόξως, το 10% των ασθενών με τύπου 2 έχουν φυσιολογικό βάρος, αλλά αντ' αυτού αυξημένη σπλαχνική λιπώδη μάζα, ανιχνεύσιμη με DEXA (μια σάρωση που μετρά τη σύσταση του σώματος) ή μαγνητική τομογραφία, εξετάσεις που σπάνια χρησιμοποιούνται στην καθημερινή πράξη γι' αυτόν τον σκοπό. Ορισμένοι από αυτούς έχουν στην πραγματικότητα διαβήτη τύπου 1, τη μορφή LADA. Η απώλεια του 10% του σωματικού βάρους βελτιώνει σημαντικά την ευαισθησία στην ινσουλίνη, και μια διατηρούμενη απώλεια άνω των 15 kg μπορεί να επιφέρει ύφεσης στις περισσότερες πρόσφατα διαγνωσμένες περιπτώσεις [6]. Αυτό επιτυγχάνεται μέσω της βελτίωσης της λιποτοξικότητας και της ανάκτησης της λειτουργίας των βήτα κυττάρων.

Ο διαβήτης τύπου 2 έχει ισχυρή κληρονομική συνιστώσα, με κίνδυνο 50% για το άλλο δίδυμο όταν το ένα έχει ήδη προσβληθεί, ενώ στα μονοζυγωτικά δίδυμα (πανομοιότυπα, που φέρουν τα ίδια γονίδια) η συμφωνία ανεβαίνει στο 80% [7]. Ο κίνδυνος στη διάρκεια της ζωής είναι 40% με έναν προσβεβλημένο γονέα, και υψηλότερος αν πρόκειται για τη μητέρα. Φτάνει το 70% όταν και οι δύο γονείς έχουν διαβήτη και περίπου το 15% με προσβεβλημένο αδελφό (χωρίς προσβεβλημένους γονείς). Η γενετική μετάδοση είναι σύνθετη, με πάνω από 400 κοινές γενετικές παραλλαγές να έχουν εντοπιστεί. Εξηγούν όμως μόνο το 20% της προδιάθεσης, ενώ οι υπόλοιπες είναι σπάνιες παραλλαγές με μεγάλη επίδραση ή αλληλεπιδράσεις γονιδίων-περιβάλλοντος που δεν έχουν ακόμη ανακαλυφθεί [1].

Η οικογενειακή συσσώρευση αντανακλά όχι μόνο κοινά γονίδια αλλά και κοινό περιβάλλον, με παρόμοιες διατροφικές συνήθειες, επίπεδο σωματικής δραστηριότητας, κοινωνικοοικονομική κατάσταση και πρόσβαση σε ιατρικές υπηρεσίες. Σημαντικό ρόλο παίζει και η επιγενετική. Η ενδομήτρια έκθεση σε μητρική υπεργλυκαιμία προγραμματίζει τον εμβρυϊκό μεταβολισμό, αυξάνοντας τον κίνδυνο διαβήτη κατά 30% [1]. Μετά τη γέννηση, επιγενετικές μεταβολές που προκαλούνται από τη διατροφή και τον τρόπο ζωής μπορούν να μεταδοθούν στους απογόνους. Ο έλεγχος οικογενειών με προσβεβλημένο μέλος εντοπίζει προδιαβήτη έως και στους μισούς συγγενείς πρώτου βαθμού. Αυτό επιτρέπει προληπτική παρέμβαση στον τρόπο ζωής, που μπορεί να μειώσει την εξέλιξη προς τον διαβήτη κατά 58% [8].

Η καθιστική ζωή, που ορίζεται ως λιγότερα από 5000 βήματα ημερησίως ή πάνω από οκτώ ώρες καθιστικής στάσης, διπλασιάζει τον κίνδυνο διαβήτη, ανεξάρτητα από τη σωματική δραστηριότητα που γίνεται τον υπόλοιπο χρόνο [9]. Οι βασικοί μηχανισμοί θα ήταν η μειωμένη μεταβολικά ενεργή μυϊκή μάζα, η μειωμένη πυκνότητα μιτοχονδρίων και η υποέκφραση των μεταφορέων γλυκόζης στους μυς (μείωση του αριθμού τους). Κάθε επιπλέον ώρα μπροστά στην τηλεόραση αυξάνει τον κίνδυνο διαβήτη κατά 10%, ενώ η αντικατάσταση 30 λεπτών καθιστικής συμπεριφοράς με ελαφρύ περπάτημα μειώνει τον κίνδυνο κατά τουλάχιστον 10% [9] [10].

Η σωματική αδράνεια αλλοιώνει σημαντικά τον μεταβολισμό του σώματος. Μετά από μόλις τρεις ημέρες ακινητοποίησης η ευαισθησία στην ινσουλίνη μειώνεται κατά 30%, και μετά από δύο εβδομάδες μπορείς ήδη να αναπτύξεις δυσανεξία στη γλυκόζη (προδιαβήτη) [3]. Η μυϊκή σύσπαση ενεργοποιεί οδούς πρόσληψης γλυκόζης ανεξάρτητες από την ινσουλίνη, που στη συνέχεια διατηρούνται για 1-2 ημέρες, εξηγώντας έτσι γιατί η σωματική άσκηση μέτριας έντασης μειώνει την επίπτωση του διαβήτη. Η διακοπή της καθιστικής συμπεριφοράς κάθε 30 λεπτά με τρία λεπτά ελαφριάς δραστηριότητας βελτιώνει τον γλυκαιμικό έλεγχο, ιδίως μετά τα γεύματα [3].

Η γήρανση φέρνει αυξημένο κίνδυνο διαβήτη μέσω αναπόφευκτων φυσιολογικών διεργασιών. Σε αυτές περιλαμβάνονται η μείωση της μυϊκής μάζας κατά 1% ετησίως μετά τα 30, η προοδευτική μιτοχονδριακή δυσλειτουργία και η συσσώρευση γηρασμένων κυττάρων [11]. Τα τελευταία εκκρίνουν προφλεγμονώδεις παράγοντες. Η λειτουργία των βήτα κυττάρων μειώνεται κατά ~0,5% ετησίως μετά τα 20. Ο επιπολασμός του διαβήτη αυξάνεται γρήγορα με την ηλικία: κάτω από 1% στα 20 έτη, 5% στα 40, 15% στα 60 και έως 40% στα 80 έτη [12].

Η επίπτωση του διαβήτη κορυφώνεται μεταξύ 65-74 ετών, όταν η φυσιολογική έκπτωση συγκλίνει με τη συσσώρευση παραγόντων κινδύνου. Ο διαβήτης στους ηλικιωμένους έχει ως ιδιαιτερότητες την ύπουλη έναρξη, που συχνά συγκαλύπτεται από άλλες νόσους, τον αυξημένο κίνδυνο υπογλυκαιμίας και τον μεγαλύτερο κίνδυνο επιπλοκών. Παραδόξως, ο διαβήτης με έναρξη μετά τα 75 έτη έχει καλύτερη πρόγνωση. Μπορεί να αντιμετωπιστεί με πιο χαλαρούς γλυκαιμικούς στόχους (HbA1c 7,5-8%, δηλαδή 58-64 mmol/mol), που δίνουν προτεραιότητα στην ποιότητα ζωής και στην αποφυγή της υπογλυκαιμίας έναντι του αυστηρού ελέγχου [10].

Οι εθνοτικές διαφορές στον διαβήτη τύπου 2 είναι πραγματικότητα [13]. Σε σύγκριση με τον καυκάσιο πληθυσμό, ο κίνδυνος είναι διπλάσιος στους Αφροαμερικανούς, 2,5 φορές υψηλότερος στους Ισπανόφωνους και τριπλάσιος στους Νοτιοασιάτες και τους ιθαγενείς Αμερικανούς, φτάνοντας σε ακραία ποσοστά επιπολασμού, της τάξης του 50%, στους ινδιάνους Πίμα (ΗΠΑ). Οι Ασιάτες παρουσιάζουν αυξημένο κίνδυνο διαβήτη σε BMI 5 kg/m² χαμηλότερο και σε ηλικία 10 έτη μικρότερη. Έχουν επιπλέον διακριτό φαινότυπο, με περισσότερο σπλαχνικό λίπος, βαρύτερο έλλειμμα έκκρισης των βήτα κυττάρων και ταχύτερη εξέλιξη προς θεραπεία με ινσουλίνη [10].

Οι διαφορές μεταξύ των διαφόρων εθνοτήτων αντανακλούν τη σύνθετη αλληλεπίδραση ανάμεσα στη γενετική προδιάθεση, τις εξελικτικές προσαρμογές (τα «οικονόμα» γονίδια, που ευνοούσαν την εναπόθεση αποθεμάτων λίπους και αποτελούσαν πλεονέκτημα όταν η τροφή ήταν λιγοστή, γίνονται μειονέκτημα στο σύγχρονο περιβάλλον), τους επιγενετικούς παράγοντες (π.χ. τον εμβρυϊκό προγραμματισμό μέσω μητρικού υποσιτισμού ακολουθούμενου από μεταγεννητική θερμιδική περίσσεια) και τους κοινωνικοοικονομικούς καθοριστικούς παράγοντες (άνιση πρόσβαση σε υγιεινή τροφή, ιατρικές υπηρεσίες και εκπαίδευση) [1]. Η ανταπόκριση στη θεραπεία διαφέρει επίσης μεταξύ εθνοτήτων. Οι Ασιάτες ανταποκρίνονται καλύτερα στους αναστολείς DPP-4 (μια κατηγορία αντιδιαβητικών φαρμάκων που λαμβάνονται σε δισκία), ενώ οι ιθαγενείς Αμερικανοί έχουν αυξημένο κίνδυνο διαβητικής χρόνιας νεφρικής νόσου, απαιτώντας εντατικοποιημένο έλεγχο γι' αυτήν [14].

Οι υπερεπεξεργασμένες τροφές, πλούσιες σε πρόσθετα σάκχαρα, τρανς λιπαρά και νάτριο, αυξάνουν τον κίνδυνο διαβήτη κατά τουλάχιστον 10% για κάθε αύξηση 10% της θερμιδικής πρόσληψης από αυτή την κατηγορία [13]. Η εξήγηση βρίσκεται στον υψηλό γλυκαιμικό δείκτη που οδηγεί σε χρόνια υπερινσουλιναιμία, στην υψηλή θερμιδική πυκνότητα που ευνοεί την υπερφαγία και στα πρόσθετα που διαταράσσουν την εντερική μικροβιώματος. Τα ζαχαρούχα ποτά, μαζί και οι 100% φυσικοί χυμοί φρούτων (χωρίς πρόσθετη ζάχαρη, αλλά πλούσιοι στο σάκχαρο που υπάρχει φυσικά στο φρούτο), αυξάνουν τον κίνδυνο διαβήτη κατά 25% ανά ημερήσια μερίδα, μέσω μαζικής πρόσληψης φρουκτόζης [10]. Η φρουκτόζη επάγει αυξημένη ηπατική παραγωγή λιπιδίων, με τοπική εναπόθεσή τους και κατά συνέπεια αντίσταση στην ινσουλίνη σε επίπεδο ήπατος.

Το επεξεργασμένο κόκκινο κρέας (μπέικον, σαλάμι, λουκάνικα) αυξάνει τον κίνδυνο διαβήτη κατά 50% ανά 50 g ημερησίως [13]. Αυτή η επίδραση προέρχεται από την πρόσληψη αιμικού σιδήρου, νιτρικών/νιτρωδών και προϊόντων προχωρημένης γλυκίωσης, που επάγουν οξειδωτικό στρες και φλεγμονή. Τα επεξεργασμένα δημητριακά και το λευκό ρύζι (πάνω από 5 μερίδες την εβδομάδα) διπλασιάζουν τον κίνδυνο σε σύγκριση με τα ολικής άλεσης, λόγω της απώλειας φυτικών ινών και βιταμινών Β. Τα βιομηχανικά τρανς λιπαρά (τηγανητά του γρήγορου φαγητού, ζαχαροπλαστική) αυξάνουν τον κίνδυνο κατά 40%, ακόμη και σε μέτρια κατανάλωση [15]. Στον αντίποδα, η μεσογειακή διατροφή ή η δίαιτα DASH μειώνουν την επίπτωση του διαβήτη κατά 20-23% [16].

Το χρόνιο ψυχοκοινωνικό άγχος ενεργοποιεί τον άξονα υποθαλάμου-υπόφυσης-επινεφριδίων (το σύστημα μέσω του οποίου ο εγκέφαλος λέει στα επινεφρίδια να απελευθερώσουν ορμόνες του στρες) και το συμπαθητικό νευρικό σύστημα, αυξάνοντας την κορτιζόλη και τις κατεχολαμίνες [17]. Αυτές οι ορμόνες επάγουν αντίσταση στην ινσουλίνη μέσω αρκετών μηχανισμών. Διεγείρουν την ηπατική παραγωγή γλυκόζης, αναστέλλουν τη μυϊκή πρόσληψη γλυκόζης, απελευθερώνουν ελεύθερα λιπαρά οξέα από τον λιπώδη ιστό και ανακατανέμουν το λίπος προς σπλαχνικό πρότυπο (επικίνδυνο) [18]. Η χρόνια αυξημένη κορτιζόλη συνδέεται με διπλασιασμό του κινδύνου διαβήτη. Οι μηχανισμοί συμπεριφορικής προσαρμογής μπορούν να ενισχύσουν τον κίνδυνο διαβήτη.

Το χρόνιο άγχος οδηγεί σε συναισθηματική υπερφαγία, με προτίμηση σε θερμιδικά πυκνές τροφές («τροφές παρηγοριάς»). Ακολουθούν η καθιστική ζωή λόγω κόπωσης και έλλειψης κινήτρου, αλλά και ο ανεπαρκής ή κατακερματισμένος ύπνος, που αλλοιώνει τον μεταβολισμό της γλυκόζης. Σε όλα αυτά προστίθεται η μειωμένη συμμόρφωση με τις συστάσεις για υγιεινό τρόπο ζωής [17]. Το εργασιακό άγχος αυξάνει την επίπτωση του διαβήτη, και η κατάθλιψη αυξάνει τον κίνδυνο διαβήτη κατά περίπου 18% [19]. Η σχέση λειτουργεί και προς τις δύο κατευθύνσεις: η εμφάνιση του διαβήτη αυξάνει κατά περίπου 24% τον κίνδυνο μεταγενέστερης κατάθλιψης [18][20]. Οι παρεμβάσεις μείωσης του άγχους (π.χ. ενσυνειδητότητα) βελτιώνουν τον γλυκαιμικό έλεγχο, με πτώση της HbA1c κατά 0,5 ποσοστιαίες μονάδες, καταδεικνύοντας έτσι το θεραπευτικό δυναμικό της διαχείρισης του άγχους.

Το κάπνισμα αυξάνει τον κίνδυνο διαβήτη τύπου 2 κατά 40-60% στους ενεργούς καπνιστές, φτάνοντας σε διπλασιασμό στους βαρείς καπνιστές (πάνω από 25 τσιγάρα/ημέρα). Στους πρώην καπνιστές ο κίνδυνος παραμένει αυξημένος κατά 14-20% [21]. Η επίδραση είναι ανάλογη της δόσης. Η νικοτίνη επάγει αντίσταση στη δράση της ινσουλίνης μέσω συμπαθητικής ενεργοποίησης και απελευθέρωσης ελεύθερων λιπαρών οξέων από τον λιπώδη ιστό. Το μονοξείδιο του άνθρακα επάγει ήπια χρόνια ιστική υποξία. Το κάδμιο και οι πολυκυκλικοί υδρογονάνθρακες επάγουν οξειδωτικό στρες σε επίπεδο παγκρέατος [22]. Η διακοπή του καπνίσματος μπορεί αρχικά να αυξήσει προσωρινά τον κίνδυνο διαβήτη μέσω της αύξησης βάρους, όμως το μακροπρόθεσμο όφελος υπερβαίνει αυτόν τον παροδικό κίνδυνο [21].

Η υπερβολική κατανάλωση αλκοόλ (πάνω από δύο μονάδες ημερησίως ή πολύ μονομιάς) αυξάνει τον κίνδυνο διαβήτη μέσω χρόνιας παγκρεατίτιδας, ηπατικής στεάτωσης και υποθρεψίας [23]. Η μπίρα και τα γλυκά αλκοολούχα ποτά προσδίδουν μεγαλύτερο κίνδυνο μέσω των πρόσθετων υδατανθράκων τους. Η διακοπή του αλκοόλ σε πρώην βαρείς καταναλωτές μειώνει σταδιακά τον κίνδυνο διαβήτη, θα παραμείνει όμως υψηλότερος από ό,τι στον γενικό πληθυσμό για την υπόλοιπη ζωή τους. Το μεσογειακό πρότυπο κατανάλωσης (σταθερό, πολύ μικρό) μειώνει ελαφρώς τον κίνδυνο που συνδέεται με το αλκοόλ σε σύγκριση με το σκανδιναβικό πρότυπο (επεισοδιακό, υπερβολικό) [21].

Τα γλυκοκορτικοειδή (η κορτιζόνη και τα συγγενή φάρμακα, για παράδειγμα η πρεδνιζόνη) είναι τα πιο διαβητογόνα. Με παρατεταμένη θεραπεία, ανεβάζουν ελαφρώς τη γλυκόζη αίματος στα δύο τρίτα των ασθενών και επάγουν διαβήτη στο 20% από αυτούς [24]. Τα γλυκοκορτικοειδή ανεβάζουν τη γλυκόζη αίματος διεγείροντας την ηπατική παραγωγή γλυκόζης, αναστέλλοντας την έκκριση και τη δράση της ινσουλίνης και ανακατανέμοντας το λίπος προς κουσινγκοειδές πρότυπο (κορμός και αυχένας). Ο κίνδυνος διαβήτη αυξάνεται με τη δόση (από 7,5 mg πρεδνιζολόνης ή ισοδύναμου) και τη διάρκεια (από 3 μήνες). Κανένα από τα παρακάτω φάρμακα δεν πρέπει να διακόπτεται ή να αλλάζει χωρίς τον γιατρό που το συνταγογράφησε. Ο διαβήτης που προκαλείται από γλυκοκορτικοειδή μπορεί να παραμείνει μετά τη διακοπή τους περίπου στο ένα τέταρτο των περιπτώσεων [22]. Οι στατίνες αυξάνουν ελαφρώς τον κίνδυνο διαβήτη μέσω μειωμένης έκκρισης ινσουλίνης και μυϊκής πρόσληψης γλυκόζης.

Τα καρδιαγγειακά οφέλη είναι όμως τόσο μεγάλα που η αδιάλειπτη χορήγησή τους αξίζει πολύ [22]. Τα άτυπα αντιψυχωσικά (ολανζαπίνη, κλοζαπίνη, κουετιαπίνη) τριπλασιάζουν τον κίνδυνο μέσω αύξησης βάρους (κατά μέσο όρο 10 kg) και άμεσης κυτταροτοξικής δράσης στα βήτα κύτταρα [22]. Τα θειαζιδικά διουρητικά σε υψηλές δόσεις (πάνω από 25 mg υδροχλωροθειαζίδης) αυξάνουν τον κίνδυνο κατά 30% μέσω απώλειας καλίου. Οι μη εκλεκτικοί β-αποκλειστές συγκαλύπτουν την υπογλυκαιμία και μειώνουν ελαφρώς την ευαισθησία στην ινσουλίνη. Οι αναστολείς πρωτεάσης (θεραπεία HIV), το tacrolimus (φάρμακο μετά από μεταμόσχευση) και το νικοτινικό οξύ σε φαρμακολογικές δόσεις είναι άλλες κατηγορίες με συνδεόμενο κίνδυνο διαβήτη. Απαιτούν γλυκαιμική παρακολούθηση κατά την έναρξη και ενδεχομένως προσαρμογές της δόσης [24].